靶向谷氨酰胺代谢逆转上皮性卵巢癌铂类及m-TOR抑制剂耐药的机制研究

发布时间：2018-01-22 04:02

  本文关键词： 谷氨 酰胺 代谢 逆转 上皮 卵巢癌 铂类 m-TOR 抑制剂 耐药 机制 研究　出处：《华中科技大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究背景上皮性卵巢癌EOC是恶性程度极高的女性生殖系统恶性肿瘤。是全球每年与癌症相关的女性死亡的首要原因。卵巢癌起病隐匿,早期诊断困难,75%的卵巢癌病例被确诊时已属晚期(Ⅲ期及Ⅳ期)。虽然超过80%的女性以标准初始治疗,但是5年生存率仅徘徊在40%左右。目前对卵巢癌、特别是复发性卵巢癌的治疗尚无重大突破,成为临床妇产科医生面临的困境,是临床及科研亟待突破的领域。因此,寻找有效的治疗途径来克服甚至逆转卵巢癌化疗耐药是目前卵巢癌研究的热点之一。传统上认为,肿瘤细胞依赖糖酵解供应能量。而近年来的研究提示：肿瘤代谢重编程涉及以下多种方式：糖酵解、线粒体氧化磷酸化、谷氨酰胺代谢、逆向Warburg效应和截断的三羧酸循环等途径提供营养物质,参与肿瘤细胞转化及增殖的关键过程。肿瘤代谢重编程通过颠覆性代谢调整,在细胞已有的代谢网络基础上,由于癌基因激活或抑癌基因失活,一些特定的代谢途径被选择性地激活或“关闭”,从而使营养物质的流向和流量由于生化代谢途径改变而发生改变。通过这种资源重新配置,重新整合各种代谢方式后,在保证细胞生存必须的能量供应情况下,提供合成大分子物质的前体用以满足肿瘤细胞无限增殖的恶性生物学行为。而最为突出的谷氨酰胺代谢失调被认为是肿瘤细胞的特征性改变。代谢异常的主要原因是由于调控谷氨酰胺代谢通路的癌基因及以癌基因失活,引起谷氨酰胺酶代谢通路上的关键酶表达失常,导致酶活性的增高或降低,从而激活谷氨酰胺代谢为肿瘤提供营养物质。因此,对谷氨酰胺代谢通路及关键酶在肿瘤中发挥作用及机制研究,对于肿瘤诊断及治疗效果预测提供帮助,从而开拓靶向代谢通路生物学治疗肿瘤新的思路。现已发现谷氨酰胺酶GLS在膀胱癌、乳腺癌、白血病等多种肿瘤中表达升高或活化增强,但在卵巢癌中尚无报道。本研究从能量代谢角度探索上皮性卵巢癌药物耐药机制,提出假设谷氨酰胺可能促使肿瘤细胞逃避化疗药物损伤并深入研究其机制,探讨GLS1在卵巢癌顺铂及m-TOR小分子抑制剂耐药中的作用,为寻找卵巢癌治疗的新靶点提供理论依据。
[Abstract]:Background epithelial ovarian cancer (EOC) is a highly malignant malignant tumor of the female reproductive system. It is the leading cause of cancer related deaths in women in the world. Ovarian cancer has a hidden onset and is difficult to diagnose early. 75% of ovarian cancer cases were diagnosed as advanced (stage 鈪，

本文编号：1453593