运用共载顺铂和姜黄素的静电纺丝纳米纤维防治宫颈癌术后局部复发

发布时间：2018-02-28 13:29

本文关键词： 宫颈癌局部复发顺铂姜黄素电纺纳米纤维　出处：《吉林大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：近年来,虽然宫颈癌的治疗手段得到了极大改善,但手术切除肿瘤后的局部复发仍然严重威胁患者生命健康。顺铂是宫颈癌化疗的一线药物,但其耐药性和严重的毒性严重限制了它在临床治疗中的应用。姜黄素可以逆转顺铂的耐药性,且具有抗肿瘤、放化疗增敏、保护的作用,而它的弊端在于光敏性、水溶性差和口服生物利用度低。与系统化疗和单药化疗相比,局部联合化疗可以提高药物在肿瘤病灶处的浓度、溶解度和生物利用度,以达到增加疗效和系统安全性、减少复发、提高生存率和生存质量的目的。在多种局部药物输送系统中,通过静电纺丝制备的纳米纤维毡以其独特的优势,如比表面积大、载药率高、孔隙率高等,在药物的控制释放等生物医学领域得到广泛的应用。目的:本文通过静电纺丝制得共载顺铂和姜黄素的纳米纤维毡,将其应用于皮下宫颈癌切除术后动物模型的局部联合化疗,评估聚合物纳米纤维毡预防肿瘤复发的效果和安全性,研究纳米纤维毡在宫颈癌局部联合化疗中的潜在用途。方法:本论文的主要工作包括以下三个部分:1.研究顺铂联合姜黄素对人子宫颈腺癌细胞株He La和小鼠宫颈癌细胞株U14增殖和凋亡的影响。通过MTT法检测联合用药对细胞抑制作用的影响,然后以流式细胞法检测细胞凋亡比例。2.通过静电纺丝技术,制备共载高、中、低剂量顺铂和姜黄素的聚乳酸/聚氧化乙烯纳米纤维及空白纳米纤维,通过扫描电镜、接触角观测等对其一般特性进行测试,检测纳米纤维毡内药物分布情况,并通过体外释放实验研究其释药行为。3.将载顺铂和姜黄素的纳米纤维毡植入小鼠体内,分析载顺铂和姜黄素的纳米纤维毡在动物体内的药物释放与组织分布情况,建立U14宫颈癌小鼠皮下肿瘤切除模型,分为植入纤维组、注射给药组、空白对照组和低剂量载药纤维组,通过对复发率、肿瘤体积、小鼠体重、生存时间等的比较,评估载药纳米纤维毡植入和系统注射顺铂和姜黄素这两种给药方式的安全性以及对肿瘤复发的防治效果。结果:1.顺铂与姜黄素联用时,抑制作用较单药治疗显著增强,且对于He La细胞和U14细胞的抑制具有协同作用,最适联用剂量比为6:20。联合化疗可提高细胞凋亡率,表明姜黄素能显著促进顺铂的疗效。2.顺铂和姜黄素被成功载入纳米纤维毡,电镜照片显示载体纤维可同时完全包裹两种药物。检测结果表明,纳米纤维毡具有良好的亲水性,组织黏附性好,且顺铂和姜黄素在纳米纤维毡内的分布均匀。此外,体外释放实验说明了纳米纤维毡的释药行为,先快速释放部分顺铂和姜黄素,形成突释,随后形成平稳释放,持续杀伤依然存活的肿瘤细胞,适合用于肿瘤切除术后的局部化疗。3.组织分布实验结果显示电纺丝纳米纤维毡可以实现药物在肿瘤切除部位的局部富集,提高化疗效果,且有效的减少药物在外周器官的分布,减轻系统副作用。体内防复发试验的结果显示,与系统注射化疗相比,通过纳米纤维毡局部化疗方式给药的荷瘤小鼠,肿瘤复发率低、生存时间长、生存质量较高。术后22日,植入纤维组的肿瘤复发率仅为25%,远低于注射给药组和对照组,且体重恢复快,并未引起严重的系统副作用。结论:在本文中,我们成功制备了共载顺铂和姜黄素的聚乳酸/聚氧化乙烯复合纳米纤维毡,并证明了这是一种优良的局部化疗剂型。姜黄素的加入,有利于提高顺铂在宫颈癌化疗的疗效,减少副作用。通过局部植入给药,实现了药物在肿瘤局部的富集,减少在肝、肾等脏器的分布,从而降低化疗药物的毒副作用,在增加化疗效果与降低副作用方面取得了较好的平衡。总的来说,载药电纺丝纳米纤维毡在使用的舒适性、方便性等方面较其他剂型具有独特的优势,非常适用于宫颈癌根治术后局部化疗,为防治肿瘤复发提供了一个广阔的前景,也为宫颈癌或阴道癌的局部治疗提供了一种可行的化疗新剂型。
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【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.33

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