XPG基因遗传变异与上皮性卵巢癌患者的铂类化疗

发布时间：2018-03-10 01:05

本文选题：XPG　切入点：基因多态性　出处：《河北医科大学》2014年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：目的：上皮性卵巢癌起源于卵巢表面的上皮细胞，占卵巢癌的85-90%。卵巢癌的发病率居妇科肿瘤的第三位，但其致死率却居妇科肿瘤的第一位。目前，晚期卵巢癌的标准治疗方案为：“肿瘤细胞减灭术+铂类为基础化疗”。然而，，由于铂类化疗的耐药，卵巢癌患者的5年生存率始终徘徊在30%左右。因此，寻找出卵巢癌患者对铂类化疗应答的分子标志物，建立一种个体化用药的检测手段，以求在临床上实现“个体化”治疗，提高卵巢癌的5年生存率显得至关重要。铂类药物的抗肿瘤效应主要是通过与细胞内的DNA结合形成铂类-DNA加合物，这种加合物可引起DNA结构改变，从而影响细胞内DNA复制、抑制DNA的合成进而导致细胞凋亡。研究表明，在多种实体肿瘤中铂类耐药与患者的DNA修复能力增强明显相关。因此，DNA修复能力可能是在影响铂类药物疗效中期重要作用。核苷酸切除修复途径(nucleotide-excision repair，NER)是DNA修复的主要途径，是清除大规模铂类化合物所致DNA螺旋扭曲的惟一机制。NER由多种DNA修复酶组成，其中XPG(xerodernm pigmentosum pomlementary group G)在NER途径中其着重要作用，其主要负责修复位于DNA3’端的损伤，另外也参与XPF/ERCC1复合物介导的DNA5’端的损伤。方法：本研究采用病例回顾的方法，以随访资料齐全且随访时间达3年以上的239例上皮性卵巢癌患者为研究对象来探讨XPG基因的多态性与卵巢癌患者铂类化疗临床预后的关系。在化疗前采集所有研究对象的外周静脉血5ml，蛋白酶K消化-饱和氯化钠盐析法提取外周血白细胞DNA。SNP的挑选：在dbSNP数据库和Ensembl数据库里检索XPG基因单核苷酸多态位点的相关信息，在HapMap数据库中搜索汉族人群中多态位点的杂合子频率大于或等于0.1的XPG基因标签SNPs。XPG基因多态位点的基因型和等位基因频率的分布采用连接酶检测反应（ligase detection reaction，LDR）技术检测。数据统计分析采用SPSS13.0版软件包（SPSS Company，Chicago，Illinois，USA）进行。χ2检验分析基因型频率分布是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律；LD软件检测各多态位点间的连锁不平衡；基因型和临床病理参数相关性采用Fisher's确切检验；以非条件logistic回归方法计算表示相对风险度的比值比(odds ratio, OR)及其95%可信区间(confidence interval,CI)；生存分析采用Kaplan Meier方法分析；基因型与患者死亡和复发风险的关联采用以年龄、病理类型和病理分期等校正的Cox's模块计算。P0.05为差异有显著性的标准。结果： 1根据筛选标准本研究共筛选出rs1047768C/T, rs2227869G/C,rs4150387G/A, rs17655C/G, rs2296147C/T, rs3759500C/T, rs4150360C/T，rs41503837G/A和rs751402C/T等9个SNP位点。基因分型结果发现XPGrs4150387G/A多态均为GG基因型。其余的8个SNPs位点的基因型频率分布均符合Hardy-Weinberg平衡(p0.05)。 2239例上皮性卵巢癌患者的基本临床特征统计学分析显示上皮性卵巢癌患者年龄、肿瘤分期和手术残余病灶与其临床预后明显相关。确诊时年龄≥50岁、FIGO分期为晚期和手术残余病灶1cm的患者复发和死亡的风险明显增加，病理组织分型和肿瘤的分化程度与患者的临床预后无关。 3XPG基因多态位点的基因型频率与卵巢癌患者铂类化疗的预后关系 χ2检验结果：XPG基因的8个SNP位点的基因型和等位基因频率分布在应答组和非应答组无统计学意义(p0.05)。然而以患者确诊时年龄分层后发现，在153例确诊时年龄≥50岁的上皮性卵巢癌患者中XPGrs1047768C/T多态的TT和CT+CC基因型(C等位基因)频率分布在应答组和非应答组分别为47.7%、52.3%和61.5%、38.5%，两组比较差异有统计学意义（P=0.039）。与携带XPG rs1047768TT基因型的患者相比，携带rs1047768C等位基因患者产生铂类抵抗的风险较低(OR=0.49,95%CI=0.24~0.98)。 4XPG基因的单核苷酸多态性与上皮性卵巢癌患者PFS及OS的相关性生存分析的结果显示XPG基因8个SNPs与上皮性卵巢癌患者的PFS、OS无关。分层分析发现在153例确诊时年龄≥50岁的上皮性卵巢癌患者中，携带XPG rs1047768TT和CT+CC(C等位基因)基因型卵巢癌患者的平均PFS分别为19.69月和23.66月；平均OS分别为26.81月和29.48月。XPGrs2296147C/T基因多态中，携带TT和CT+CC基因型卵巢癌患者的平均PFS分别为20.46月和23.33月；平均OS分别为27.10月和29.70月。Kaplan Meier生存曲线显示携带rs1047768C/T和rs2296147C/T多态不同基因型患者PFS、OS的分布情况。Cox比例风险模型分析（经肿瘤分化程度、临床分期和组织病理学类型等影响因素调整后）结果显示，与携带TT基因型患者相比，携带rs1047768C等位基因患者的疾病复发和死亡的风险明显降低（PFS：HR=0.57;95%CI=0.38-0.87；OS：HR=0.56;95%CI=0.34-0.94)。与rs2296147T/T基因型相比，rs2296147C等位基因可能显著降低上皮性卵巢癌患者疾病复发和死亡的风险(PFS：HR=0.63,95%CI=0.41~0.98；OS：HR=0.50;95%CI=0.28-0.87)。结论： 1XPG基因rs2227869G/C, rs4150387G/A, rs17655C/G, rs3759500C/T,rs4150360C/T和rs751402C/T等位点与上皮性卵巢癌患者铂类化疗预后无关。 2在确诊时年龄≥50岁上皮性卵巢癌患者中携带rs1047768C等位基因的患者铂类药物的耐药风险、疾病的复发和死亡风险的风险较低。 3XPG rs2296147C/T多态虽然与上皮性卵巢癌患者铂类化疗应答无关，但rs2296147C等位基因可明显降低确诊时年龄≥50岁上皮性卵巢癌患疾病复发和死亡风险。
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【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R737.31

【参考文献】