【摘要】：目的：子宫内膜异位症(endometriosis, EMs),简称内异症,是育龄期妇女的常见病,其发病率达10%-15%,且有明显上升趋势。内异症发病机制复杂、病变广泛、形态多样,且有浸润性生长、广泛种植转移和易复发的恶性生物学行为,是一种常见且难治的妇科疾病。目前内异症治疗主要以外科去势手术和激素治疗为主,但效果有限,副作用明显,易复发,无法根治,已成为妇产科领域的棘手问题之一。迄今为止内异症的发病机制尚不明确,在众多学说中,1925年Sampson提出的子宫内膜种植学说是被大众认可的主要学说之一,但内膜种植及其侵袭转移是多因素参与的复杂过程。近年,关于EMs在位内膜本身所具有的特点及其在发病中的作用,逐渐受到人们的重视。核转录因子KappaB(nuclear factor-kappaB, NF-κB)是一种广泛存在于体内细胞的核转录因子,是细胞内普遍存在的重要转录因子。一般状态下是以同源或异源二聚体形式与其抑制蛋白IKB形成复合物,非活性状态存在于细胞浆中,在受到有害因素刺激后被激活,激活后的NF-κB从NF-κB-IκBs复合物中解离,进入细胞核,与相应靶基因结合,启动转录。NF-κB可高效诱导多种前炎性细胞因子(IL-1β、 TNF-α)、白细胞粘附分子、单核细胞趋化因子等基因的表达,同时对参与炎症级联及放大效应的多种酶的基因转录也具有重要的调控作用,目前已引起人们的高度重视。上皮细胞来源的中性粒细胞活化肽-78(简称ENA-78)是NF-KBP65蛋白激活后产生的重要趋化因子之一,是一种重要的趋化因子及血管形成因子,其可趋化中性粒细胞到达病灶以及直接促进异位内膜细胞的增殖,在IL-1β、TNFα(肿瘤坏死因子α)等诱导剂作用下,由巨噬细胞、异位内膜细胞合成与释放。但NF-κB对ENA-78的调控在内异症中是否起作用尚不清楚。白细胞介素-8(IL-8)是一种由单核-巨噬细胞产生的炎性趋化因子,同时也是促血管生成因子。在炎症反应中可趋化中性粒细胞和单核细胞,使炎性细胞活化,导致异位内膜发生炎性反应,形成粘连；同时它又是血管生成因子,可使异位病灶形成新生血管,有利于异位内膜成功的种植和生长。有研究表明NF-κB的活化可诱导IL-8的表达。脯氨酸二硫代氨基甲酸酯抑制剂(PDTC)是一种NF-kB特异性阻断剂,有清除氧自由基的作用,可有效抑制NF-κB活性,使得TNF-α、IL-10、IL-8、 VEGF等mRNA的水平降低,从而阻断通过NF-κB途径产生的生物学效应。本实验通过检测大鼠子宫内膜异位症模型血清中IL-8的含量及在位内膜、异位内膜及正常内膜中ENA-78mRNA的表达水平,探讨其与内异症的关系,同时探讨PDTC对大鼠内异症模型中异位病灶体积、IL-8、ENA-78表达水平的影响。方法：1.建立SD大鼠子宫内膜异位症模型：观察48只SD大鼠阴道脱落细胞的形态变化监测大鼠动情期,选择的大鼠需具有2个以上连续动情周期,于第三个动情期,参照Jones自体子宫内膜移植法,行内膜种植,建立SD大鼠子宫内膜异位症模型。移植处可见明显囊肿且囊内含有淡黄色透明囊液积聚者可视为造模成功。2.测量大鼠模型中异位病灶体积：将建模成功的40只大鼠随机分成4组,即A组(对照组,仅常规饲养)、B组(黄体酮组,10mg/kg/d腹腔注射)、C组(PDTC组,100mg/kg/d腹腔注射)及D组(PDTC+黄体酮组,用量同B、C组)；分别于建模后第4、第8周测量异位灶大小,并计算体积(根据公式：体积V=0.52×长×宽×高)。3.检测血清中IL-8表达水平：采用酶联免疫分析(enzyme-linked immnunosorbent assay,ELISA)法测定SD大鼠血清中IL-8含量。4.检测大鼠病灶中ENA-78mRNA表达水平：采用逆转录聚合酶链反应(Rt-PCR)法检测四组大鼠在位内膜、异位内膜及正常子宫内膜中ENA-78mRNA表达水平。结果：1.建立SD大鼠模型：将48只大鼠进行建模,40只建模成功,成模率为83.33%,其中5只未成模,3只死于腹腔脓肿。2.大鼠异位病灶体积：建模后第4周和第8周,四组大鼠内异症模型的异位灶体积进行比较,药物干预后的B、C、D三组异位灶体积均小于A组,差异有统计学意义(P0.05)；其中D组异位病灶体积缩小明显,差异有统计学意义(P0.05)。第8周与第4周的异位灶体积比较,A组的异位病灶逐渐增大,差异有统计学意义(P0.05); B、C、D三组的异位病灶则逐渐缩小,差异亦有统计学意义(p0.05)。3. ELISA法检测各组大鼠治疗后血清中IL-8含量：建模后第4周和第8周,将四组大鼠血清中IL-8的含量进行比较,药物干预后的B、C、D三组大鼠血清中IL-8的含量明显低于A组,差异有统计学意义(P0.05)；其中D组大鼠血清中IL-8的含量降低明显,差异有统计学意义(P0.05)。第8周与第4周相比,效果显著,差异亦有统计学意义(P0.05)。4. RT-PCR法检测大鼠异位病灶中ENA-78mRNA的表达：建模后第4、8周,B、C、D三组大鼠异位灶中ENA-78mRNA的表达明显低于A组,差异有统计学意义(P0.05)；其中D组大鼠异位灶中ENA-78mRNA的表达下降明显,差异有统计学意义(P0.05)。第8周与第4周相比,除A组外,B、C、D三组降低效果显著,差异有统计学意义(P0.05)。结论：1.黄体酮、PDTC治疗大鼠内异症模型均有效。2. PDTC与黄体酮联合用药,效果显著,两者在内异症治疗中可能存在协同作用。3.内异症中NF-κB可能对IL-8、ENA-78起到中枢样调控作用。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R711.71
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本文编号：2274599
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