内皮素及其受体在卵巢癌癌痛传导中的作用

发布时间：2017-03-25 10:00

  本文关键词：内皮素及其受体在卵巢癌癌痛传导中的作用，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景:WHO的调查统计全世界每年约有1000万新发癌症患者,确诊时近30%-50%患者出现中、重度疼痛。卵巢癌因发病隐匿,明确诊断时70%已处于晚期。随着诊疗技术的进步,患者生存时间的延长,75%-95%的晚期患者都有癌痛表现。疼痛是影响卵巢癌患者生活质量的症状之一,癌痛问题已列为癌症防治综合规划的四大重点之一。近年来对癌症神经侵犯性痛的病理生理机制及疼痛信号传导机制的深入研究显示,参与疼痛信号传导的离子通道及系列受体可作为镇痛治疗新靶点,研究发现内皮素(endothelin ET)及其受体可能成为肿瘤疼痛治疗新方向,并且成为新的肿瘤治疗靶点,哺乳动物体内存在ETA和ETB两类内皮素受体(ETAR、ETBR),按其对受体的选择性可分为ETA受体选择性拮抗剂、ETB受体选择性拮抗剂及非选择性拮抗剂。目前文献表明内皮素受体拮抗剂能改善肿瘤性的疼痛,研究涉及肝癌、乳腺癌等,但在卵巢癌方面还属空白。但ETAR、ETBR各自的镇痛作用机制还不清楚,且最新研究表明内皮素通过诱导感觉神经元上的瞬时感受器电位香草酸受体1(Transient receptor potential vanilloid subtype-1,TRPV1)的磷酸化位点Ser-800阈值下降使TRPV1磷酸化以诱发级联反应致热痛觉敏感。此外,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)是真核生物细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,p38MAPK信号转导通路是多条并行的MAPK信号转导通路之一,参与了疼痛的形成与维持。某些研究表明背根神经节磷酸化的p38MAPK促进TRPV1表达,并运输到伤害性感受器末梢,与疼痛过敏密切相关。本研究拟探讨内皮素及其受体拮抗剂在卵巢癌癌痛发生中可能存在的分子机制,旨在为卵巢癌癌痛提供一个新的临床治疗靶点。目的:1观察卵巢癌原位模型小鼠给予不同内皮素受体激动剂(ET)、内皮素受体拮抗剂(BQ788、BQ123)后的行为学变化,探讨内皮素及其受体参与卵巢癌神经病理性痛传导的变化。2观察卵巢癌癌痛模型小鼠给予不同内皮素受体激动剂(ET)、内皮素受体拮抗剂(BQ788、BQ123)用药后小鼠脊髓背根神经节(Dorsal Root Ganglia,DRG)中ETR、ETBR、ETBR表达,探讨内皮素及其受体参与卵巢癌癌痛发生过程中分子水平的变化。3探讨卵巢癌癌痛模型小鼠DRG神经节中p38MAPK、p-p38MAPK的变化。方法:1选取5周龄BALB-C小鼠,随机分组,分为假手术组、模型对照组、模型干预A组(ET-1给药)、模型干预B组(ETA受体拮抗剂BQ123给药)、模型干预C组(ETB受体拮抗剂BQ788给药)。背侧入路法建立小鼠原位卵巢癌移植瘤模型。根据不同分组给予药物椎管内注射给药。2应用BEM-410A型热痛刺激仪和Von-Frey纤维机械刺激器观察不同分组小鼠行为学实验的变化。3应用免疫组化方法检测ETAR、ETBR、ETR、p38MAPK、p-p38MAPK在各组小鼠DRG神经元中的表达。结果:行为学实验数据结果显示:1模型对照组小鼠较假手术组小鼠热痛敏和机械痛敏敏感性均降低。疼痛与肿瘤的产生明显相关。2模型干预组与模型对照组相比较:模型干预A组较模型对照组小鼠热痛敏和机械痛敏敏感性均无明显变化;模型干预B组较模型对照组小鼠热痛敏和机械痛敏敏感性均升高;模型干预C组较模型对照组小鼠热痛敏和机械痛敏敏感性均升高。内皮素与卵巢癌癌痛程度关系密切。3模型干预A、B、C三组之间均有差异。模型干预A组较模型干预B、C组小鼠热痛敏和机械痛敏敏感性均降低;模型干预C组较模型干预B组小鼠热痛敏和机械痛敏敏感性均升高。不同内皮素受体拮抗剂对卵巢癌癌痛的影响程度不同。免疫组化结果显示:1模型对照组DRG神经元中ETR的表达高于假手术组小鼠;模型干预A组DRG神经元中ETR的表达高于模型对照组小鼠,内皮素受体表达与卵巢癌癌痛关系密切。2模型对照组中ETBR较ETAR较高;模型干预B组中ETAR表达较模型干预C组高;模型干预C组中ETBR表达较模型干预B组高;ETBR与ETAR表达差异与卵巢癌癌痛相关联,ETBR在卵巢癌癌痛发生中起重要作用。3模型对照组较假手术组p38MAPK、p-p38MAPK表达均增加。模型干预A组较模型干预B、C组p-p38MAPK表达量较高。模型干预C组较模型干预B组p-p38MAPK表达量较少。p38MAPK与内皮素相关的卵巢癌癌痛密切相关。结论:1内皮素及其受体参与卵巢癌癌痛的发生,不同的内皮素受体参与癌痛的敏感程度不同,ETBR与癌痛的关系较为明显。2内皮素参与癌痛发生的可能途径为PKC介导的p38MAPK的磷酸化。
【关键词】：BALB-C小鼠 卵巢癌动物模型 神经病理性痛 内皮素受体 热缩足反射潜伏期 机械缩足反射阈值 免疫组化
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.31
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 英文缩写10-11
• 引言11-12
• 第一部分 椎管内注射内皮素及其拮抗剂对卵巢癌原位移植模型小鼠神经病理性痛过敏的影响12-22
• 前言12
• 材料与方法12-15
• 结果15-17
• 附图17-18
• 附表18-19
• 讨论19-21
• 小结21-22
• 第二部分 内皮素介导的原位卵巢癌模型小鼠神经病理性痛的作用机制22-39
• 前言22
• 材料与方法22-27
• 结果27-30
• 附图30-34
• 附表34-36
• 讨论36-38
• 小结38-39
• 参考文献39-42
• 结论42-43
• 综述43-52
• 参考文献49-52
• 致谢52-53
• 个人简历53

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 张建华;吴小候;;内皮素受体——新的肿瘤治疗靶点[J];重庆医学;2007年15期

2 闫向勇;刘文超;燕忠生;杨阳;;腹腔循环热灌注化疗对恶性肿瘤合并腹水的疗效及安全性——开放、非随机、历史对照研究[J];现代肿瘤医学;2014年11期

3 刘大路;王文挺;邢俊玲;胡三觉;;感觉神经系统TRPV1受体的研究进展(英文)[J];Neuroscience Bulletin;2009年04期

4 朱沁怡;汪希鹏;;卵巢癌动物模型的建立进展[J];现代妇产科进展;2014年05期

  本文关键词：内皮素及其受体在卵巢癌癌痛传导中的作用，由笔耕文化传播整理发布。

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本文编号：266996