CK10和CK17在宫颈病变组织中的表达及其预测早期宫颈癌预后的价值

发布时间：2020-06-08 05:59

【摘要】：子宫颈癌(Cervical Cancer,CC)是世界范围内常见的妇科恶性肿瘤之一,高发年龄为50-55岁。近年来,随着宫颈癌筛查的普及,宫颈癌得以早期发现和治疗,其发病率和死亡率明显下降。相关文献报道:2012年全球宫颈癌发病52.8万人,死亡26.6万人,在女性恶性肿瘤中的发病率和死亡率均排在第四位~([1])。2013年我国宫颈癌发病10.07万人,死亡2.64万人,发病率和死亡率呈年轻化和逐渐上升的趋势~([2])。临床上对于宫颈癌患者的治疗,常常在综合考虑患者临床分期、生育需求、年龄及医疗水平后制定适当的个体化治疗方案。中晚期宫颈癌患者的首选治疗方案是放化疗,但是由于宫颈病变位置特殊且易向周围组织浸润,因而复发率及转移率较高,预后不好,患者5年生存率较低~([3])。有研究报道:中晚期宫颈癌患者5年生存率约为55.33%至68.81%~([4]);早期宫颈癌患者以手术治疗为主,放化疗为辅,预后较好,但也有部分患者病情进展快,预后差,有文献报道:35岁以下宫颈癌患者的临床病理特点为临床分期晚且恶性程度高,影响因素较多,预后较差~([5])。目前可用来评估早期宫颈癌病变进展及预测早期宫颈癌患者预后的分子标记物很少。因此,努力寻找一种预测早期宫颈癌患者预后的分子标记物,成了妇科肿瘤学者的孜孜追求。细胞角蛋白(Cytokeratins,CK)属于细胞骨架的一种中间丝蛋白,常指位于上皮组织细胞质内的角蛋白。目前人类共发现有54种基因型,但研究较多的是较早发现的20多种,细胞角蛋白在不同器官或组织的上皮细胞以及细胞分化的不同阶段表达不同~([6]),可以为上皮细胞和组织提供支架从而维持细胞和组织结构的完整性,同时在上皮细胞恶性转化、各种应激反应、凋亡耐受中发挥着重要作用~([7])。细胞角蛋白在肿瘤组织中的表达具有特异性,有相关文献报道:角蛋白在癌症中的异常表达常与AKT/mTOR有关,如:当浸润性肿瘤发生时,AKT/mTOR通路被激活,进而调控上皮肿瘤的发生发展。当AKT2过表达时,细胞角蛋白18的表达水平上升;当AKT1过表达时,细胞角蛋白8/18的表达水平上升~([8])。我们可以通过免疫组化法检测正常组织和病变组织中角蛋白的表达情况,当细胞角蛋白碎片溶解时我们可以在血液中检测到细胞角蛋白溶解的片段,某些肿瘤组织中角蛋白的过表达可能对肿瘤患者提供诊断和预后的价值~([9]),如:CK17在口腔鳞状细胞癌中高表达且和患者预后显著相关~([10]);直肠癌患者淋巴结中CK20的表达情况与直肠癌患者预后显著相关~([11]);CK18及CK19的表达水平与前列腺癌患者病情的严重程度呈负相关,对前列腺癌患者预后有指导意义~([12]);CK5/6在乳腺癌组织中高表达是乳腺癌患者预后的不良因素~([13]);在宫颈癌中,CK10在正常宫颈组织中高表达,在癌组织中不表达或者低表达,且CK10的表达水平可能与癌组织分化情况呈正相关,癌组织分化越高,CK10阳性表达率越高;CK17在正常组织中不表达但在癌组织中高表达~([8]);但国内外尚无CK17和CK10在预测早期宫颈癌患者预后方面的文章。目的1、研究CK10和CK17在正常宫颈组织(Normal cervical tissue,NC)、宫颈鳞状上皮内病变(cervical squamous intraepithelial lesion,SIL)、早期宫颈癌中的表达情况,探索CK10和CK17与宫颈病变严重程度的相关性;2、探讨CK10及CK17与早期宫颈癌患者预后的相关性。材料与方法1.临床资料收集2013.01至2013.12在郑州大学第三附属医院行手术切除宫颈组织的患者共计240例,其中正常宫颈组织60例,取材于因子宫肌瘤(uterine myoma,fibroid)行子宫全切术且病理确认宫颈无病变患者;宫颈鳞状上皮内病变(SIL)60例,包括低级别鳞状上皮内病变(Low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)30例、高级别鳞状上皮内病变(High-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)30例,取材于因新柏氏液基细胞学检测(Thinprep cytologic test,TCT)异常及人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染行宫颈活检且术后经病理确认的患者;早期宫颈癌(IA-IIA1期)患者120例,纳入标准:所有患者均为初发病例,符合宫颈癌临床诊断标准、手术前未行任何放疗、化疗且最终行根治手术治疗。2.试验方法采用免疫组化法(immunohistochemistry,IHC)检测正常宫颈组织、LSIL、HSIL及早期宫颈癌中CK10及CK17的阳性表达率,分析其与宫颈病变严重程度的相关性,探讨其与早期宫颈癌患者临床病理特点的关系及其预测早期宫颈癌预后的价值。3.统计学方法采用SPSS 21.0进行统计分析数据,定性资料比较采用x~2检验,与宫颈病变严重程度的相关性采用Spearman等级相关分析,以α=0.05为检验水准,P0.05有统计学意义,Kaplan-Meier生存曲线法、单因素分析、Cox比例风险回归模型分析CK10和CK17对早期宫颈癌患者预后的影响。结果1.CK10和CK17的表达情况CK10在正常宫颈组织、SIL、宫颈癌中的阳性表达率分别为:80.00%、50.00%、21.67%,三组相比差异显著(x~2=56.878,P0.001)。三组间两两相比:正常组阳性率高于SIL组,x~2=11.868,P=0.001;SIL组高于宫颈癌组,x~2=14.983,P0.001;正常组高于宫颈癌组,x~2=56.221,P0.001。SIL组内比较:CK10在LSIL和HSIL中的阳性表达率分别为:66.67%、33.33%,x~2=6.667,P=0.01,差异均具有统计学意义。CK10的阳性率和宫颈病变严重程度呈负相关关系(r=-0.484,P0.001)。CK17在正常宫颈组织、SIL、宫颈癌中的阳性表达率分别为:0%、46.67%、80.00%,三组相比差异显著(x~2=103.315,P0.001)。三组间两两比较:SIL组阳性率高于正常组,x~2=36.522,P0.001;宫颈癌组高于SIL组,x~2=20.737,P0.001;宫颈癌组高于正常组,x~2=102.857,P0.001。SIL组内比较,CK17在LSIL和HSIL中的阳性率分别为:30.00%、63.33%,x~2=6.696,P=0.01,差异均具有统计学意义。CK17的阳性率和宫颈病变严重程度呈正相关关系(r=0.645,P0.001)。2.CK10、CK17与早期宫颈癌患者临床病理特点的关系CK10的表达与患者FIGO分期、是否有淋巴结转移、病理分型无关,与组织分化程度有关(x~2=5.303,P=0.021)。CK17的表达与患者FIGO分期、是否有淋巴结转移、病理分型、组织分化无关,均P0.05。3.预后方面Kaplan-Meier生存分析显示:120例早期宫颈癌手术治疗患者的1年、3年、5年生存率分别为:100%、96.70%、93.30%;CK10阴性组和阳性组5年生存率分别为91.50%和100%,P0.05;CK17阴性组和阳性组5年生存率分别为100%和91.70%,P0.05,差异均不具有统计学意义。单因素分析显示CK10及CK17的表达和预后无关,均P0.05。根据CK17和CK10的表达情况将患者分为四组,CK17阳性CK10阴性组患者1年、3年、5年生存率分别为:100%、94.90%、89.70%,余CK17阳性CK10阳性组、CK17阴性CK10阳性组、CK17阴性CK10阴性组5年生存率分别为:100%、100%、100%(x~2=4.518,P=0.211),差异无统计学意义。CK10阴性组和阳性组5年生存率分别为91.50%和100%,P0.05;CK17阴性组和阳性组5年生存率分别为100%和91.70%,P0.05,统计学分析提示差异不具有统计学意义,由于百分比差异显著,建立Cox回归分析模型:CK10和CK17至少有一个可以影响患者生存状态(x~2=6.832,P=0.033),且随时间推移,CK10阴性患者死亡风险明显高于CK10阳性患者,CK17阳性患者死亡风险明显高于CK17阴性,但是CK10和CK17不是影响早期宫颈癌患者预后的独立危险因素。结论1.CK10在正常宫颈组织中高表达,其表达率随宫颈病变严重程度的升高呈下降趋势,CK10表达缺失很可能是表皮细胞向恶性转化的一个标志;CK10和宫颈癌组织的分化程度呈正相关关系。2.CK17在正常宫颈组织中不表达,其表达率随宫颈病变严重程度的升高呈上升趋势,CK17很可能成为一种预测宫颈病变发展趋势或宫颈病变向恶性转变的特异性标志物,即CK17阳性的宫颈病变将来很有可能进一步发展,相反CK17阴性的宫颈病变将来进一步发展的可能性很小。3.CK10和CK17不是影响早期宫颈癌患者预后的独立危险因素,CK10阴性患者死亡风险高于CK10阳性患者,CK17阳性患者死亡风险高于CK17阴性患者。
【图文】：

A:CK10 B:CK17 1:正常宫颈组织 2:LSIL 3:HSIL 4:鳞癌 5:腺癌 3.1 正常宫颈组织、LSIL、HSIL、鳞癌、腺癌中 CK10 和 CK17 的表达（SP,×10 CK10、CK17 与早期宫颈癌患者临床病理特点之间的关系120 例宫颈癌患者中，FIGO 分期 I 期 93 例，II 期 27 例，CK10 在 I 期的阳性表达率分别为：21.50%和 22.20%，差异不具有统计学意义（x2=0.05）；CK17 在 I 期和 II 期中的阳性表达率分别为：77.40%和 88.90%，有统计学意义（x2=1.720，P>0.05）。宫颈鳞癌 90 例，腺癌 24 例，腺，CK10 在宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌中的阳性表达率分别为 24.40%、8.，差异不具有统计学意义（x2=3.404，，P>0.05，“*”例数小于 10 不计算；CK17 在宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌中的阳性表达率分别为 80.00%、83.，差异不具有统计学意义（x2=0.833，P>0.05，“*”例数小于 10 不计算。宫颈癌组织低分化 30 例，中-高分化 90 例，CK10 在宫颈低分化和中的阳性表达率为 6.70%和 26.70%，两组差异显著，差异具有统计学

K10 阴性组和阳性组 5 年生存率分别为 91.50%和 100%，P>0.05和阳性组 5 年生存率分别为 100%和 91.70%，P>0.05，统计学分析有统计学意义，但是由于百分比差异显著，建立 Cox 回归分析模型17 至少有一个可以影响患者生存状态（x2=6.832，P=0.033），且随K10 阴性患者死亡风险明显高于 CK10 阳性患者，CK17 阳性患者显高于 CK17 阴性，但 CK10 和 CK17 不是影响早期宫颈癌患者预因素。表 3.3 预后情况例数 阳性率% 1/3/5 年生存率 x2P阴性 94 78.33 100/95.70/91.50阳性 26 21.67 100/100/100 2.303 0.1阴性 24 20.00 100/100/100阳性 96 80.00 100/95.80/91.70 2.080 0.1
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R737.33

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本文编号：2702643