AIB1对宫颈鳞癌的预后以及对同步放化疗效果的判断的研究

发布时间：2020-10-29 22:37

　　 研究背景大量的临床研究表明,AIB1基因表达的上调与一系列人类非激素依赖性肿瘤(包括胶质瘤、胃癌、肝细胞癌、结直肠癌)的肿瘤侵袭性和/或患者预后不良有关。其后相关的扩展性研究显示,AIB1可以与广泛的非激素转录因子相互作用,如AP-1、E2F-1、STAT6和NFκB等。宫颈癌是最常见的妇科肿瘤之一,在发展中国家的女性患者中,宫颈癌的死亡率排在第二位。而目前的预测因子及分子标记物均不能准确的预测预后和放化疗敏感性。通过查阅文献发现,AIB1基因在宫颈癌中的分子状态以及AIB1在放化疗敏感性中表达的临床病理/预后意义尚未有报道。研究目的本研究旨在探讨AIB1在宫颈癌中的表达水平,以及AIB1高表达对宫颈癌预后和宫颈癌化疗敏感性的影响。研究方法用免疫组化来测定AIB1在宫颈癌组织中的表达使用统计方法来分析AIB1表达与宫颈癌患者的临床、病理相关因素之间的关系,并分析AIB1的高表达对患者预后的影响;用慢病毒介导的RNA干扰来沉默SiHa和CaSki这两株细胞系中AIB1的表达作为实验组细胞株,未沉默AIB1表达的SiHa和CaSki细胞作为对照组;用MTS法分别测定对照组和实验组细胞株对细胞毒药物顺铂的IC50并进行对比;用蛋白免疫印迹法来检测在加入细胞毒药物顺铂24小时后对照组和实验组细胞的凋亡蛋白,以此来比较AIB1的表达在宫颈癌细胞中对细胞毒药物敏感性的影响;研究结果宫颈癌患者中多数患者被检测出AIB1高表达,而且高表达的AIB1与患者放化疗疗效(P=0.014),临床分期(P=0.003),T分期(P=0.027),N分期(P=0.021),M分期(P=0.015)以及无进展生存期(P0.001)之间密切相关。通过进一步的实验发现,慢病毒介导的AIB1的下调使SiHa和CaSki细胞中顺铂的IC50值显著降低;沉默AIB1也升高了这两种细胞系中顺铂诱导的凋亡蛋白(cleaved caspase-3和cleaved PARP)水平。上述实验结果显示,在体外实验中AIB1的下调很大程度上增加了宫颈癌细胞对细胞毒药物(顺铂)的敏感性。研究结论研究的结果显示,宫颈癌中AIB1的高表达提高了肿瘤对化疗的抵抗。这些说明,AIB1可能有利于辨别出化疗疗效差的宫颈癌患者;还可能作为一个潜在的克服宫颈癌化疗抵抗的靶点。综上所述,可能AIB1高表达是一个可以对那些放化疗不敏感宫颈癌患者的重要的预测和影响因素,也表明,它可能作为一种新的潜在的克服宫颈癌化疗抵抗的靶点。这可能在将来对宫颈癌的个体化治疗中提供了一个新的思路,甚至可能对宫颈癌靶向治疗的研究提供了一个不同的参考。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R737.33
【部分图文】：

图 1.AIB1 在宫颈癌中的表达。Figure 1: Expression ofAIB1 in cervical cancer.A, The levels of AIB1 proteins in three cervical cancer cell lines and non-neoplasticcervical benign tissues examined by western blot.B, Normal cervical epithelial tissues (case 30) showed normal expression of AIB1protein with a negative staining ofAIB1 in the nuclei of all cervical epithelial cells.C, Cervical squamous cell carcinoma (case 17) demonstrated normal expression ofAIB1, in which all tumor cells showed negative staining ofAIB1.D, Low expression of AIB1 was detected in cervical squamous cell carcinoma (case34), in which less than 10% cancer cells showed low staining of AIB1 protein in thenuclei.E, High expression of AIB1 was observed in cervical squamous cell carcinoma (case21), in which 10~70% cancer cells demonstrated positive staining of AIB1 in thenuclei.F, Another cervical squamous cell carcinoma (case 36) showed high expression ofAIB1, in which more than 70% cancer cells showed high staining of AIB1 protein inthe nuclei.

图 2. 宫颈癌患者 AIB1 总队列及不同亚群的 Kaplan-Meier 生存分析。Figure 2: Kaplan-Meier survival analysis of the AIB1 expression in total cohort anddifferent subsets of cervical cancer patients.A, Total cohort (high expression =57cases, low expression=51 cases).B, M0 subset (high =38 cases, low = 43 cases).C, M1 subset (high =19 cases, low = 8 cases)D, N0 subset (high =32 cases, low = 39 cases)E, non-CR subset (high =39 cases, low = 23 cases)F, III+IV subset (high = 49 cases, low = 27 cases). The P value was calculated using alog-rank test.表 2.单因素生存分析。Table 2. Univariate survival analysis.PFS (progression-free survival) P valueaVariables All cases Median (SE) 95% CIexpression 0.000

并用图像软件绘制图像。结果显示：在对照组和实验组加入了相同浓度的顺铂后，对照组（AIB1 高表达）SiHa 细胞株的细胞活力均明显高于实验组（AIB1 沉默）；此实验进行了 3 次，其结果相对一致。最终，我们得出对照组SiHa 细胞的 IC50 值（顺铂）为 6.687uM，实验组 SiHa 细胞的 IC50 值（顺铂）为 3.337uM（图 3）。然后，我们在 CaSki 细胞检测顺铂的 IC50 值，其实验结果与在 SiHa 细胞中的实验结果一致，即 AIB1 高表达组（高表达）的细胞活力明显高于 AIB1 低表达组（AIB1 沉默组）；其高表达组细胞 IC50 值（顺铂）为 3.147uM；AIB1 沉默组为 1.261uM。综上所述，AIB1 的高表达提高了 SiHa 和 CaSki 细胞在细胞毒药物顺铂作用下的存活率，即 AIB1 的表达增加了宫颈癌细胞对化疗的抵抗性，提高了宫颈癌细胞的耐药性。
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本文编号：2861561