Lynch综合征相关子宫内膜癌患者的筛查和临床病理学特征

发布时间：2020-11-15 15:04

　　 目的:通过对本中心子宫内膜癌患者进行Lynch综合征的筛查,分析本中心的子宫内膜癌MMR蛋白缺失率、MLH1甲基化率、MMR基因缺失率,探讨Lynch综合征相关子宫内膜癌患者与散发性子宫内膜癌及Lynch样综合征患者临床和病理学特征的异同,同时分析病史筛查标准的漏诊率及意义。方法:选取2016年8月至2017年10月天津市中心妇产科医院372名接受子宫内膜癌的标准手术,术后病理结果为子宫内膜癌的患者作为研究对象。收集福尔马林固定石蜡包埋的子宫内膜癌组织,对其进行MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的免疫组化。对MLH1/PMS2蛋白缺失的患者进行MLH1甲基化检测。并对MLH1/PMS2表达缺失而MLH1甲基化阴性、MSH2/MSH6表达缺失患者进行二代测序。收集全部患者的临床及病理资料。结果:1)实验结果:在372例子宫内膜癌病例中,MMR蛋白部分表达缺失共106例。MLH1PMS2、MLH1、PMS2、MSH2MSH6、MSH2、MSH6表达缺失分别占:47.2%,3.8%,16.0%,13.2%,7.5%,12.3%。MLH1甲基化患者64人占全部MLH1/PMS2蛋白缺失患者90.1%。MLH1/PMS2表达缺失而MLH1甲基化阴性患者、MSH2/MSH6表达缺失患者共42人,进行二代测序。20人存在MMR基因(包括EPCAM基因)的胚系突变,确诊为Lynch综合征(LS组)。22人无MMR基因的胚系突变,为Lynch样综合征(LL组)。其余的330例为散发性(散发组)。2)LS组与散发组临床病理学特征分析:LS组50岁以下内膜癌患者15例(75.0%),50岁以上5例(25.0%)。与散发组相比,LS组发病年龄更小(P=0.010)。LS组侵及子宫下段共14例(70.0%),未侵及下段共6例(30.0%)。LS患者侵及子宫下段比例相对于散发性子宫内膜癌患者更高(P=0.011)。LS组个人史/家族史中有Lynch相关肿瘤史共12例(75.0%),无相关家族史共8例(25.0%)。LS患者个人史/家族史中有Lynch相关肿瘤史比例高于散发性子宫内膜癌患者(P0.001)和Lynch样综合征患者(P=0.012)。BMI,临床分期,病理组织学类型,I型宫内膜样腺癌组织分化程度,肌层浸润深度,LVSI,盆腔淋巴结阳性率在LS组和散发组间无明显差别(P0.017)。3)LL组与LS组和散发组在以上的临床病理学特征上无显著差别(P0.017)。4)病史筛查标准的分析:阿姆斯特丹II诊断标准漏诊率=85.0%。改良Bethesda标准漏诊率=80.0%。结论:1)MMR蛋白表达的缺失在子宫内膜癌患者中常见(28.5%),MLH1/PMS2蛋白缺失占比最高(70.0%),这部分患者进行MLH1甲基化检测以排除散发性内膜癌是至关重要的。2)MLH1甲基化患者约占全部MLH1/PMS2蛋白缺失患者十分之九(90.1%)。3)Lynch综合征相关子宫内膜癌相对于散发性子宫内膜癌,有年龄低、常侵及子宫下段、个人史/家族史中Lynch相关肿瘤史比例高的临床及病理特点。然而,BMI,临床分期,病理组织学类型,I型宫内膜样腺癌组织分化程度,肌层浸润深度,LVSI,盆腔淋巴结阳性率两组间无明显差别。4)Lynch样综合征相关子宫内膜癌相对于散发性子宫内膜癌、Lynch综合征相关子宫内膜癌临床病理学特征无显著差别。5)在子宫内膜癌中使用阿姆斯特丹标准II和改良Bethesda标准漏诊率高,阳性预测值低。病史筛查在Lynch综合征的诊断中意义有限。6)根据各地区情况,对子宫内膜癌患者有选择的使用普遍筛查或结合临床和病理特征筛查Lynch综合征在我国具有良好的应用前景。
【学位单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R737.33;R735.34
【部分图文】：

天津医科大学硕士学位论文于判断。17）苏木素复染细胞核，30s 左右。18）分化、返蓝。19）梯度酒精脱水、二甲苯透明、中性树胶封片。1.3.3 免疫组化结果判定MMR 蛋白在细胞核内表达，故表达阳性定义为肿瘤细胞核着色，阳性内对照为浸润的淋巴细胞核、正常的间质细胞核。表达阴性为肿瘤细胞内核不着色，而内对照阳性。举例如图 1。

7LH1 甲基化结果（A：阳性对照 B：MLH1 甲基化 C：MLH1 无MMR 基因（及 EPCAM 基因）二代测序和结果判读脉络生物科技有限公司进行蜡块中 DNA 的提取和二代测序（N序数据的分析。通过生信分析过滤千人数据库、dbsnp 数据库，变。变异频率 40-60%视为胚系突变。计学分析验结果用 SPSS 23.0 进行统计学分析，进行正态分布的检验，t 检（根据具体情况选用 Fisher 确切概率法），Mann-Whitney U 检验，学意义。

图 1 LS、LL、SC 患者诊断流程综述参考文献[1] Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Geurts van Kessel A, et al. EPCAM deletion carriersconstitute a unique subgroup of Lynch syndrome patients[J]. Fam Cancer, 2013, 12(2):169-174.[2] Song T, Kim MK, Lee YY, et al. Women with double primary cancers of thecolorectum and endometrium: do they have Lynch syndrome? [J]. Eur J ObstetGynecol,2016, 199:208-212.[3] Lu K H, Schorge JO, Rodabaugh KJ, et al. Prospective determination ofprevalence of lynch syndrome in young women with endometrial cancer[J]. J ClinOncol, 2007, 25(33): 5158-5164.[4] 叶天仪,姚洪文,吴令英,等. 34 例子宫内膜癌合并结直肠癌双原发癌的临床特征及其与 Lynch 综合征关系分析[J]. 中国肿瘤临床,2015,42(8):432-436.
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