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人类妊娠中期胎儿主要组织中RNA m~6A修饰图谱建立

发布时间:2020-11-20 09:22
   m6A甲基化修饰是真核生物的mRNA和lincRNA上最为普遍的表观修饰,在从酵母到人类的多个物种中都保守存在。m6A受甲基化酶METTL3/METTL14和去甲基化酶FTO/ALKBH5的密切调控,并能被YTH家族蛋白等识别。m6A可以调控信号转导、mRNA的翻译、降解、可变剪接和miRNA加工等多个生理过程。m6A的失调会引起干细胞多能性变化,胚胎发育异常,甚至引起癌症的发生。围绕m6A修饰的研究将为相关领域提供理论依据和重要线索。目前针对m6A的研究多在体外培养细胞中进行,对于在体的m6A,尤其是人类的不同组织的m6A研究很少。因此,我们对人类各主要组织中RNAm6A的分布和功能进行了研究。首先,我们采集了人类胎儿的21个组织样本,涵盖了主要的八种组织类型:脑、肝、肺、肾、心、胃、胎盘和骨骼肌。通过我们改进过的全RNA免疫共沉淀方法,结合二代测序技术,得到各组织中的m6A全转录组分析结果。在各组织中一共测得了 90644个m6A峰(m6A peaks,m6As),其中超过一半的m6A峰是首次发现,这些m6A所在基因与组织发育密切相关。与已发表的大脑mRNA m6A测序结果相比,我们的全RNAm6A测序结果显示,各组织中许多m6As位于内含子和基因间区域。接着,为了研究m6A甲基化的动态特征,我们进一步分析了 m6As在人体组织中的差异。通过检查组织差异m6As的基因组分布,发现大约一半的组织差异m6As存在于内含子中,提示剪接等共转录过程可能与组织差异m6As有关。随后我们检查了组织差异m6As与宿主基因表达水平的关系,发现与组成型m6As相比,组织差异m6As的宿主基因在所有被测组织中表达水平均较低。组织差异的m6As所在基因与组织相关的发育过程等功能相关,表明m6A可能在细胞分化和器官发育中发挥作用。最后,已发表工作中主要研究的是mRNA上的m6A,对lincRNA上m6A研究较少。因此我们对各组织中lincRNA上的m6A进行了研究。我们发现肾脏、胎盘和大脑含有最丰富的lincRNA m6As。具有m6A的lincRNA更可能有可变剪切。e-lincRNA是一类由增强子转录的lincRNA,通过分析我们发现,在大多数组织中,一半以上的e-lincRNA被m6A修饰,这些结果提示m6As可能与eRNA功能有关。我们通过对具体的人类样本的m6A研究,获得了人类各组织中的m6A全转录组分析、组织差异m6As的基因组分布、e-lincRNA上m6A富集情况等数据。这些研究成果填补了这些年人类组织m6A研究的空白,丰富了人类组织中m6A的信息,对接下来m6A领域的研究有启发和推动性的功能。
【学位单位】:南方医科大学
【学位级别】:硕士
【学位年份】:2019
【中图分类】:R714.5
【部分图文】:

腺苷酸,甲基化,真核生物,碱基


首次在酵母的tRNA中鉴定出包括假尿苷在内的十余种不同的RNA修饰。[5,??6]mRNA最常见的内部修饰包括N6-腺苷酸甲基化(m6A)、N1-腺苷酸甲基化??(miA)、胞嘧啶羟基化(m5C)等(如图1-1)。[7]??1??

甲基化,腺苷酸,去甲基化,结构示意图


第一部分:m6A的形成??已知的?N6?甲基转移酶包括?METTL3,?METTL14,?WTAP,?RBM15,METTL16??等。从图1-3中我们可以看到,当从DNA转录生成RNA过程中,一些腺苷酸??在甲基化酶METTL3、METTL14和WTAP等作用下在第六位N发生了甲基化??修饰。在这个复杂的催化过程中,METTL3、METTL14和WTAP可以形成络??合物共同发挥功能。METTL3是复合物的催化亚基,而METTL14则具有简并??的活性位点,可以维持反应的复杂结构组成和催化反应的稳定性。这些研究阐??明了分子机制和进化史转录后基因组调控中的真核生物m6A修饰。这些可以在??核酸分子上写入m6A修饰的酶我们称之为Writers。^,[^,[…另外^^如^酶还??4??

过程图,腺苷酸,甲基化,去甲基化


、?\人^??u°y?n??OH?OH??m6A??图1-2N6-腺苷酸甲基化(m6A)结构示意图[7]??Figure?1-2?Structure?of?N6-?adenylate?methylation?(m6A)[7]??1.1.2m6A的甲基化与去甲基化??为了精确的描述m6A这种甲基化修饰,我们分为三个部分分别介绍m6A??的发生、消除和读取。??第一部分:m6A的形成??已知的?N6?甲基转移酶包括?METTL3,?METTL14,?WTAP,?RBM15,METTL16??等。从图1-3中我们可以看到,当从DNA转录生成RNA过程中,一些腺苷酸??在甲基化酶METTL3、METTL14和WTAP等作用下在第六位N发生了甲基化??修饰。在这个复杂的催化过程中,METTL3、METTL14和WTAP可以形成络??合物共同发挥功能。METTL3是复合物的催化亚基,而METTL14则具有简并??的活性位点,可以维持反应的复杂结构组成和催化反应的稳定性。这些研究阐??明了分子机制和进化史转录后基因组调控中的真核生物m6A修饰。这些可以在??核酸分子上写入m6A修饰的酶我们称之为Writers。^,[^,[…另外^^如^酶还??4??
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本文编号:2891206

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