Bcl-2抑制剂ABT737通过调节糖代谢增加卵巢癌顺铂耐药细胞凋亡敏感性机制的研究

发布时间：2021-04-25 23:22

　　目前,卵巢癌的治疗方案主要以铂类为基础的化疗药物,而铂类耐药成为卵巢癌死亡率和发病率居高不下的主要原因。虽然对顺铂耐药机制的探讨一直是过去几十年来的研究热点,但其复杂的发生机制至今尚不清楚。近来研究认为,顺铂耐药的主要原因与肿瘤细胞凋亡逃逸有关。以往研究结果提示,肿瘤耐药细胞高表达抗凋亡Bcl-2蛋白引起的凋亡逃逸是形成耐药的机制之一。线粒体是细胞凋亡、代谢、氧化还原、信号转导等细胞调控的交汇点。最近研究认为,定位于线粒体外膜的抗凋亡Bcl-2蛋白通过降低促凋亡蛋白Bax对线粒体复合体I的抑制,也参与了线粒体功能的调节,发挥了非凋亡调节功能。近期,人们开发了靶向抗凋亡Bcl-2蛋白的ABT737、S1等小分子化合物,并发现此类化合物能够诱导细胞线粒体途径凋亡,同时为研究肿瘤耐药细胞线粒体功能提供了一个工具。铂类耐药可能与肿瘤细胞代谢改变有关。早在80年前,人们发现肿瘤细胞糖代谢以有氧糖酵解为主,该现象称为Warburg效应,并认为这是由于线粒体功能的弱化引起的。但是,近期研究表明肿瘤细胞具有正常功能的线粒体,在小鼠胰腺癌模型的研究中,发现了代谢模式不同的细胞群,其中最耐受凋亡的癌细胞依... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：113 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
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英文缩写词表
第1章 文献综述
    1.1 卵巢癌
        1.1.1 铂类化疗药物
        1.1.2 顺铂作用机制
        1.1.3 顺铂耐药机制
    1.2 肿瘤细胞代谢
        1.2.1 线粒体和糖代谢
        1.2.2 肿瘤线粒体代谢
        1.2.3 线粒体代谢和细胞凋亡
        1.2.4 Bcl-2家族成员
        1.2.5 HIF-1α与肿瘤代谢
    1.3 磷酸戊糖途径和癌症
        1.3.1 PPP
        1.3.2 磷酸戊糖途径在肿瘤中的作用
    1.4 线粒体sirtuins
        1.4.1 Sirtuins家族
        1.4.2 线粒体Sirtuins:定位,酶活性和调控
        1.4.3 线粒体sirtuins在代谢和能量产生中的作用
        1.4.4 线粒体sirtuins在电子传递链和氧化磷酸化中的作用
        1.4.5 线粒体sirtuins在TCA循环中的作用
第2章 实验部分
    2.1 卵巢癌耐药细胞与非耐药细胞的代谢差异
        2.1.1 前言
        2.1.2 材料和方法
        2.1.3 实验结果
        2.1.4 讨论
        2.1.5 小结
    2.2 抑制Bcl-2可通过改变细胞糖代谢增强耐药细胞SKOV-3/DDP对顺铂的敏感性
        2.2.1 前言
        2.2.2 材料和方法
        2.2.3 实验结果
        2.2.4 讨论
        2.2.5 小结
    2.3 抑制糖代谢可以明显增加ABT737引起的细胞毒性
        2.3.1 前言
        2.3.2 实验方法
        2.3.3 实验结果
        2.3.4 讨论
        2.3.5 小结
第3章 结论
参考文献
作者简介及在学期间所取得的科研成果
致谢



本文编号：3160277