聚氨基酸水凝胶的制备及其在原位治疗宫颈癌模型中的应用

发布时间：2017-04-29 22:00

  本文关键词：聚氨基酸水凝胶的制备及其在原位治疗宫颈癌模型中的应用，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：实验背景:如今,化疗在多种恶性肿瘤的治疗中发挥了极大的作用,由于化疗药物血液循环时间短并且没有特定的生物分布,因此会引起严重的系统毒性。恶性肿瘤由于其内部的高渗透压,化疗药物很难到达实体瘤中心,造成全区域的肿瘤凋亡。一些疏水性的药物,如紫杉醇,甲氨蝶呤等,由于其水溶性差,阻碍其在临床治疗中的应用。总的说来,传统化疗药物不能满足肿瘤治疗的需求。为了达到更好的化疗效果,许多研究聚焦于化疗药的原位治疗,其被认为具有高效且低毒性的优点。在原位治疗中,包载在水凝胶中的药物可以缓慢释放,一次治疗可以维持较长的药效。温敏性水凝胶是一种在体外温度呈现液态,注射到体内后,由于温度上升,迅速形成固态物的一种材料。在诸多的温敏性水凝胶中,聚氨基酸水凝胶具有可修饰性高,降解产物无毒性等优点,在生物材料领域得到了很广泛的应用。在治疗药物剂型上,单纯的化疗药物由于肿瘤的耐药性和专一性,很难发挥效果。近年来,肿瘤血管阻断剂和化疗药物的结合治疗成为研究的热点。如肿瘤血管阻断剂CA4与化疗药物DOX的结合,在动物实验中,表现出了较显著的肿瘤抑制效果。肿瘤阻断药物和化疗药物的释放次序却尤为重要,如果肿瘤血管阻断剂先被释放出来,肿瘤血管被破坏,这样化疗药物就很难传输到肿瘤中,此外,由于血管破坏导致的乏氧环境会增加肿瘤的耐药性。因此,在共载体系中,化疗药物先出肿瘤血管阻断剂释放称为必须条件。温敏性聚氨基酸水凝胶可以同时负载肿瘤阻断剂和化疗药物,并且根据药物的水溶性差异,达到需要的依次释放的效果,因此,温敏性聚氨基酸水凝胶成为了联合血管阻断剂和化疗药物的理想载体。实验方法:本工作中,一种温敏的多肽水凝胶被包载阿霉素(DOX,一种细胞毒性药)和考布他汀A4(CA4,一种抗血管再生药)首次被用于局部持续释放的药物传递系统。这种多肽水凝胶在低温时保持一种液体状态,将其注入皮下,在体温下,水凝胶转变为固态,4周之后才完全降解且具有良好的生物相容性。由于DOX和CA4在水中的溶解度差,在被共同装入水凝胶后显示出依次释放行为。实验结果:7 wt.%的浓度的m PEG-b-PLAF溶液可以在体温下转变成水凝胶,并具有很好的生物相容性,可以在小鼠的皮下层在4周左右完全降解。DOX可以快速释放而CA4则缓释释放,这是由于其水溶解度决定的。皮下注射DOX和CA4共载的水凝胶治疗后的异种移植U14宫颈瘤,肿瘤生长的生长抑制长达28天。提高的抗肿瘤功效归功于DOX和CA4的协同效应,这可以由肿瘤的PARP和CD31染色证实。体外HE肿瘤的分析表明,全区域的细胞凋亡发生在DOX和CA4共载的水凝胶所造成,但是单药治疗的组仅有部分区域肿瘤细胞凋亡。在与药物共载的水凝胶处理的组中观察到正常器官没有明显损害,表明局部治疗可以降低全身性毒性。结论:在移植U14宫颈癌抗肿瘤试验中,多肽温敏水凝胶共载DOX和CA4相较于水凝胶分别搭载两个游离的单药,显示出优异的抗肿瘤效力。此外,共载水凝胶使肿瘤细胞凋亡增加,阻断血流,造成全区域的肿瘤细胞凋亡,这有力证明抗肿瘤效力增强这一观点。器官的组织病理学分析显示了搭载药物的水凝胶的治疗组与游离药物组相比,正常组织的损伤降低,低系统毒性这一观点得到证实。
【关键词】：温敏聚氨基酸水凝胶 阿霉素 考布他汀A4 原位治疗 整体细胞凋亡 宫颈癌 联合化疗
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.33
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 主要英文词缩写表11-12
• 第1章 绪论12-26
• 1.1 宫颈癌12-13
• 1.2 肿瘤血管阻断治疗与化疗联合13-15
• 1.3 抗肿瘤药物载体15-22
• 1.3.1 纳米载体15-19
• 1.3.2 原位水凝胶给药系统19-21
• 1.3.3 复合载药体系21-22
• 1.4 聚氨基酸水凝胶22-25
• 1.4.1 聚氨基酸水凝胶概述22-23
• 1.4.2 聚氨基酸类水凝胶成胶机理23-24
• 1.4.3 聚氨基酸水凝胶的降解24-25
• 1.5 本论文的主要工作25-26
• 第2章 mPEG-b-PLAF水凝胶共载CA4与DOX用于宫颈癌皮下模型原位治疗26-32
• 2.1 设计背景26-28
• 2.2 材料与方法28-32
• 2.2.1 实验材料28
• 2.2.2 mPEG-b-PLAF的合成和性能28-29
• 2.2.3 制备载药mPEG-b-PLAF聚合物混合溶液29
• 2.2.4 mPEG-b-PLAF聚合物凝胶相图和动态流变学29
• 2.2.5 凝胶的体外降解和药物释放29-30
• 2.2.6 凝胶的体内降解和生物相容性30
• 2.2.7 抑瘤实验30
• 2.2.8 组织病理学分析30-31
• 2.2.9 免疫组化检测31
• 2.2.10 统计分析31-32
• 第3章 结果与讨论32-41
• 3.1 聚氨基酸水凝胶的合成与表征32-33
• 3.2 温敏多肽水凝胶的制备33-35
• 3.3 药物释放和水凝胶共载DOX、CA4的上调抗肿瘤功效35-37
• 3.4 水凝胶共载DOX和CA4协同抗肿瘤效率的体外评估37-41
• 第4章 结论41-42
• 参考文献42-48
• 作者简介48-49
• 后记与致谢49

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本文编号：335653