丝裂原活化蛋白激酶抑制剂逆转卵巢癌细胞奥拉帕尼耐药性的试验研究

发布时间：2021-12-23 07:27

　　研究背景:卵巢癌是妇科常见的生殖系统恶性肿瘤之一,发病率仅次于宫颈癌和子宫体恶性肿瘤,在所有妇科恶性肿瘤中,卵巢上皮性癌致死率位居首位。组织学上,卵巢癌分为上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤、性索-间质肿瘤和转移性肿瘤四大类。临床上,卵巢癌常因症状不典型,缺乏可靠、敏感的标志物而造成早期诊断不足。目前卵巢癌的治疗包括手术、化疗以及放疗等综合治疗。对于大多数晚期肿瘤患者,肿瘤细胞减灭术加以化疗是最适宜的常规治疗方案,但由于卵巢癌病例往往发现较晚,且伴随多处转移,所以手术治疗效果并不理想。而化疗患者至少80%最终出现耐药,耐药的产生直接影响化疗效果及生存率。放射疗法由于其对生育的影响,价值有限,只能对复发患者选用姑息性局部治疗。而基于免疫检查点的治疗方法尚在研究和开发中。总体来说,卵巢癌的5年生存率徘徊在45%左右。对癌症患者进行下一代测序发现,约10%的卵巢癌与BRCA1和BRCA2基因的遗传突变有关。奥拉帕尼是美国食品药品监督管理局批准的一种靶向治疗BRCA基因的胚系突变的晚期卵巢癌的药物,用于治疗此前已接受过三线或三线以上化学药物治疗的病人。奥拉帕尼是一种多ADP核糖聚合酶（poly ADP ... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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图３．１（八）八２７８（＾、（８）八２７８０－？、（（：）８１＜〇￥３４、（〇）８１＜〇￥３小细胞经奥拉帕尼不同浓度??处理１２、２４、４８?ｈｓ后，采用ＭＴＴ法检测细胞的存活率

颜色的深浅和细胞数目呈线性关系，可以发现随着细胞培养天数的增加，??奥拉帕尼的处理显著抑制了?ＳＫＯＶ３－Ｐ和Ａ２７８０－Ｐ细胞的增殖（ＰＣ０．０５），而对??耐受细胞系并不造成影响（见图３．３）。这部分结果与之前用ＭＴＴ法检测细胞活??３０??

首先对奥拉帕尼耐药的Ａ２７８０－Ｒ细胞系与敏感的Ａ２７８０－Ｐ细胞系中ＭＡＰＫｓ信??号通路相关分子的表达变化进行了比较。结果发现在Ａ２７８０－Ｒ细胞中Ｐ３８与??ＪＮＫ分子均呈现表达的增加，但ＥＲＫ和ＥＲＫ５表达未见明显改变（见图３．４）。??这提示我们：在Ａ２７８０细胞对奥拉帕尼的耐受诱导中，ＭＡＰＫ信号通路中的Ｐ３８??与ＪＮＫ通路可能发挥重要作用。??Ａ２７８０Ｐ?Ａ２７８０－Ｒ??ＥＲＫ??一?丨＂丨丨＂一?Ｐ３８????－■?ＪＮＫ??ＥＲＫ５??ＡＣＴＩＮ??图３．４?Ｐ３８和ＪＮＫ在奥拉帕尼耐药卵巢癌Ａ２７８０细胞中过表达。利用Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔｔｉｎｇ方??法分别在Ａ２７８０－Ｐ和Ａ２７８０－Ｒ细胞中检测ＭＡＰＫ家族蛋白。在ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂ丨ｏｔｔｉｎｇ分析中，??肌动蛋白作为对照。??Ｆｉｇｕｒｅ?３．４．?Ｐ３８?ａｎｄ?ＪＮＫ?ａｒｅ?ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ?ｉｎ?ｏｌａｐａｒｉｂ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ?ｏｖａｒｉａｎ?ｃａｎｃｅｒ?Ａ２７８０?ｃｅｌｌｓ．??Ｔｈｅ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ?ｏｆ?ＭＡＰＫ?ｆａｍｉｌｙ?ｗｅｒｅ?ｄｅｔｅｃｔｅｄ?ｉｎ?Ａ２７８０－Ｐ?ａｎｄ?Ａ２７８０－Ｒ?ｃｅｌｌｓ?ｂｙ?ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔｔｉｎｇ．??Ａｃｔｉｎ?ｓｅｒｖｅｓ?ａｓ?ｌｏａｄｉｎｇ?ｃｏｎｔｒｏｌ?ｉｎ?ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔｔｉｎｇ?ａｎａｌｙｓｅｓ．??３２??


本文编号：3548058