HBV母婴传播阻断及其易感性的相关性研究

发布时间：2017-05-19 17:12

  本文关键词：HBV母婴传播阻断及其易感性的相关性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染呈现世界性流行,而我国HBV感染尤其普遍,由慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)发展而来的肝炎、肝衰竭、肝硬化、肝癌等严重威胁公众健康。每年全球约有65万人死于HBV感染所致的HBV相关疾病。HBV传播途径主要有血液传播(包括母婴传播)及性传播。其中母婴传播被公认为我国最重要的传播方式,其他国家也有30%~50%的HBV感染是通过母婴传播发生。当前新生儿出生后给予主被动免疫措施,约有6%~20%感染HBV的风险。近年来,随着核苷(酸)类药物(nucleos(t)ide analogues,NUCs)拉米夫定(lamivudine,LAM)、替比夫定(telbivudine,LdT)及替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)广泛应用于CHB感染的妊娠妇女,阻断HBV垂直传播已取得满意成效。但关于何时用药、母乳喂养等问题仍存在争议。本研究在前期基础上进一步探讨LdT/TDF阻断HBV母婴传播的安全性和有效性。共收集2009年6月至2016年2月就诊于重庆西南医院的乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen,HBe Ag)阳性HBV DNA≥6 log10 IU/m L患者518例,其中LdT组311例(根据用药开始时间进一步分为:LdT 20~27组26例,LdT 28~32组260例,LdT33组25例),TDF组(28~32周开始用药)27例,180例孕期不愿意使用抗病毒药物者则为对照组,于孕20~38周开始抗病毒治疗。目前已证实钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(Na+-taurochaolate cotransporting polypeptide,NTCP)是HBV感染的功能性受体,亦称为SLC10A1,由SLC10A1基因编码。既往多项研究表明SLC10A1基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点变异与HBV易感性相关。但既往的HBV感染的宿主易感性研究忽视了环境和感染途径对HBV的影响,带有一定的局限性。因此基于母婴传播这一感染途径出发,研究HBV感染易感性将为我们认识HBV感染机制、药物开发提供新线索。本研拟在群体水平探讨HBV功能性受体SLC10A1基因SNP位点(rs2296651(p.Ser267Phe)、rs140189034(p.Val166Phe)、rs202018997(p.Ala64Thr)、rs61745930(p.Ile223Thr)、rs72547506(p.Lys314Glu)、rs72547507(p.Ile279Thr)、rs201339654(p.Gly158Ser)),2个内含子区域SNP位点(rs36115704(c.356+1098CT)、rs10459536(c.5683169AC)及位于位于5’端的rs7154439(c.-1956GA))变异对HBV母婴传播易感性的影响。共收集感染组247例(NUCs(-)免疫干预(+)55例、NUCs(-)免疫干预(-)192例),未感染组174例(NUCs(-)免疫干预(-)56例、NUCs(+)免疫干预(+)118例)HBe Ag阳性高HBV DNA水平母亲所生子代,采集入组人群的一般临床资料以及血液样本,提取基因组DNA,对c.800GA(p.Ser267Phe)等10个进行基因分型,并进行病例-对照关联研究分析。主要结果:1.LdT组经治疗后HBV DNA水平从基线水平7.34 log10 IU/m L降至分娩时的3.15log10 IU/m L,TDF组HBV DNA水平从基线7.40 log10 IU/m L降至分娩时的3.81 log10IU/m L,而对照组HBV DNA水平无明显下降。2.用药开始孕周越早者分娩前HBV DNA水平下降幅度越大,LdT 20~27,LdT28~32,LdT33组分娩前HBV DNA水平分别为1.61 log10 IU/m L、3.17 log10 IU/m L、4.14 log10 IU/m L。3.对照组脐带血低于检测下限率显著低于用药组(P0.05),LdT 20~27组11/11(100%),LdT 28~32组186/188(98.9%),LdT33组8/8(100%)。TDF组23/23(100%),对照组80/130(61.5%)。4.6月龄时,LdT/TDF用药组乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBs Ag)阳性率为0,对照组为15.3%,差异显著(P0.05)。用药组脐血HBV DNA低于检测下限或者6月龄时HBs Ag阴性率均为100%(LdT20~27组:26/26;LdT28~32组:270/270;LdT33组:22/22;TDF组:23/23),明显高于对照组90/104(86.5%),差异有统计学差异(P0.05)。5.LdT 20~27、LdT 28~32、LdT33组分别有50%、44.5%、48%选择经阴道分娩,且分别有61.5%、39.4%、48%选择母乳喂养,TDF组44.4%经阴道分娩,11.1%选择母乳喂养,后代均未感染HBV,且无特殊不良反应。6.母亲基线和分娩前CK水平用药组和对照组无统计学差异(P0.05)。LdT组和对照组6月~1岁的CK水平分别为146.08 IU/L、170.8 IU/L,高于两组1~3岁的CK水平127.67 IU/L、139.5 IU/L,且该年龄段的CK水平均高于成人水平(本研究母亲基线CK水平52.17~68.99 IU/L)。LdT组和对照组婴幼儿CK水平无统计学差异(P0.05)。7.本研究LdT 28~32组发现1例6月龄HBs Ag阴性、抗-HBs阴性但3岁时HBs Ag弱阳性(9.02 IU/ml),COBAS DNA 4.24E+4 IU/ml。经3个月恩替卡韦0.25mg/日口服治疗,其HBs Ag转阴且出现抗-HBs。8.SLC10A1基因编码区rs140189034、rs202018997、rs61745930、rs72547506、rs72547507、rs201339654在本研究中检测样本中未检测出变异,各组基因型频率分布无统计学意义。9.rs2296651、rs36115704、rs10459536、rs7154439均检测出突变位点,但感染组(NUCs(-)免疫干预(+))和未感染组(NUCs(-)免疫干预(+))比较各位点基因型分布频率无统计学差异(P0.05)。结论:1.高病毒载量HBe Ag阳性母亲孕中晚期应用LdT/TDF安全、有效。2.LdT/TDF用药时机以28~32周为宜,但超过33周仍应积极进行挽救应用。3.在NUCs联合主被动免疫措施条件下,经阴道分娩和母乳喂养并未增加传播风险。4.孕期短期应用LdT不会引起母婴CK明显升高。5.产后仍存在水平传播可能性,尤其见于未产生抗-HBs者。6.SLC10A1基因突变与HBe Ag阳性高病毒载量HBV母亲所生子代对HBV易感性无显著关联。
【关键词】：替比夫定 替诺福韦 肝炎病毒 乙型 传染病传播 垂直 疾病遗传易感性 钠离子-牛磺胆酸共转运多肽
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R714.251
【目录】：

• 主要英文缩写一览表4-5
• 英文摘要5-8
• 中文摘要8-11
• 第一章 前言11-14
• 1.1 选题缘由11
• 1.2 研究背景11-12
• 1.3 研究意义12
• 1.4 研究内容12
• 1.5 研究方法12-14
• 第二章 孕妇孕中晚期服用LdT/TDF阻断母婴传播安全性及有效性的长期随访研究14-24
• 2.1 研究对象14
• 2.2 研究方法14-15
• 2.3 结果15-21
• 2.4 讨论21-24
• 第三章 SLC10A1基因多态性与HBV母婴传播易感性相关性分析24-40
• 3.1 研究对象24-25
• 3.2 研究方法25-32
• 3.3 结果32-37
• 3.4 讨论37-40
• 全文总结40-41
• 参考文献41-44
• 文献综述 NTCP在HBV感染机制中的研究进展44-54
• 参考文献49-54
• 攻读硕士学位期间完成成果54-55
• 致谢55

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  本文关键词：HBV母婴传播阻断及其易感性的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：379276