叶酸修饰的羟基喜树碱聚合物胶束联合放疗对宫颈癌的协同抑制作用研究

发布时间：2017-05-25 21:08

  本文关键词：叶酸修饰的羟基喜树碱聚合物胶束联合放疗对宫颈癌的协同抑制作用研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:探讨叶酸修饰的负载羟基喜树碱(hydroxycamptothecin,HCPT)的聚合物胶束联合放疗对宫颈癌皮下移植瘤模型的协同抑制作用及其相关机制。方法:本文以两亲性嵌段聚合物单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(methoxy poly(ethylene glycol)-poly(caprolactone),MPEG-PCL)为原料,通过丙烯酰氯引入碳碳双键后,与叶酸(folate,FA)共价结合,制备出目标聚合物MPEG-PCL-FA。然后,以MPEG-PCL-FA聚合物为载体材料,通过自主装包载羟基喜树碱形成聚合物胶束(HCPT/MPEG-PCL-FA,HFOL);并考察其形貌、粒径分布及体外释药特性。采用噻唑蓝(methylthiazoletetrazolium,MTT)试验和荧光显微镜分别研究此胶束的体外细胞毒性和细胞摄取功能。体内建立宫颈癌裸鼠皮下移植瘤模型,随机分为6组:NS组、HCPT组、单纯放疗组(radiotherapy,RT)、HCPT+RT组、HMEP(HCPT/MPEG-PCL)+RT组及HFOL+RT组。肿瘤再生长延迟时间(tumor growth delay,TGD)和中位生存期用于评价胶束联合放疗的抗肿瘤疗效。氟代脱氧葡萄糖(fluorine-18-deoxyglucose,18f-fdg)小动物pet/ct显像用于评价移植瘤对胶束联合放疗的早期治疗效应。此外,hfol胶束的放疗增敏机制研究分别通过流式细胞仪检测细胞周期分布、末端标记法(tdt-mediateddutpnickendlabeling,tunel)检测细胞凋亡和免疫组化检测磷酸化组蛋白λ-h2ax(histoneh2axphosphorylation,λ-h2ax)的表达。结果:该研究制备的hfol胶束呈球形,平均流体动力学直径为132nm,无明显的突发释放,并呈现出缓慢释药的特点。mtt结果显示hfol胶束的细胞毒性明显高于普通胶束,其作用可能与叶酸受体(folatereceptor,fr)介导的内吞作用有关。体内研究结果表明,hfol+rt组的tgd及中位生存时间分别为45天及83.5天,明显高于对照组及非靶向胶束组(p0.01)。小动物pet/ct显像结果示:ns、hmep+rt、hfol+rt组的t/m值分别为:2.529±0.157,1.522±0.043,1.129±0.389(p0.01)。λ-h2ax阳性指数(positiveindex,pi):hfol+rthmep+rthcpt+rtrthcptns组。与ns组相比,hfol+rt组和hmep+rt组的细胞比例在g2/m期升高,s期降低(p0.01);tunel阳性细胞比例:65.8±3.1%和51.2±4.3%,明显高于对照组(p0.01)。结论:叶酸修饰的负载羟基喜树碱的聚合物胶束具有对宫颈癌细胞的主动特异性靶向功能,联合放疗对宫颈癌移植瘤具有明显增强的抗肿瘤作用,其协同机制可能与该载药胶束诱导宫颈癌细胞凋亡,G2/M期阻滞和增加λ-H2AX的表达有关。同时表明该载药胶束对于治疗宫颈癌等细胞表面FR表达丰富的肿瘤具有潜在的运用前景。
【关键词】：放疗 羟基喜树碱 靶向药物传送体系 协同作用 机制
【学位授予单位】：西南医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.33
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 前言10-12
• 第一节 叶酸修饰的聚合物胶束载体材料的制备与表征12-17
• 1 材料与方法12-14
• 2 结果14-16
• 3 讨论16-17
• 第二节 羟基喜树碱叶酸聚合物胶束的制备与理化性质表征17-22
• 1 材料与方法17-19
• 2 结果19-20
• 3 讨论20-22
• 第三节 羟基喜树碱叶酸聚合物胶束的体外抗肿瘤疗效评价22-27
• 1 材料与方法22-24
• 2 结果24-26
• 3 讨论26-27
• 第四节 羟基喜树碱叶酸聚合物胶束联合放疗对宫颈癌移植瘤的体内协同抑制作用研究27-34
• 1 材料与方法27-29
• 2 结果29-31
• 3 讨论31-34
• 第五节 羟基喜树碱叶酸聚合物胶束联合放疗对宫颈癌移植瘤的协同抑制作用的机制研究34-42
• 1 材料与方法34-35
• 2 结果35-39
• 3 讨论39-42
• 总结42-43
• 参考文献43-49
• 英汉缩略词对照表49-50
• 致谢50-51
• 在校期间发表论文51-52
• 综述52-69
• 参考文献60-69

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