GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRH激动剂诱导卵子成熟的临床结局分析

发布时间：2017-09-11 01:41

  本文关键词：GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRH激动剂诱导卵子成熟的临床结局分析

  更多相关文章： 拮抗剂 促性腺激素释放激素激动剂诱导排卵(GnRHa Trigger) 卵巢高反应 卵巢过度刺激综合征(OHSS)

【摘要】：在辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)中,控制性促排卵(controlled ovarian stimulation, COS)技术的应用极大提高了体外受精-胚胎移植(in-vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)的成功率。在提高成功率的同时,也增加了卵巢过度刺激综合征的发生。卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrom, OHSS)是COS治疗后出现的一种的医源性的并发症,其特征表现为过多的卵泡发育、卵巢体积明显增大、血管通透性增加,出现腹水、胸腔积液、少尿、电解质紊乱、肝肾功能受损、血液浓缩及血栓形成等,严重者甚至危及生命。PCOS、PCOM不孕症患者是COS治疗过程中发生卵巢高反应的高危人群,而卵巢高反应患者均易于发生OHSS。因促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropinreleasing hormone antagonist, GnRHant)仅竞争性结合垂体促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone, GnRH)受体阻碍内源性GnRH的作用,其在使黄体生成素(luteinizing hormone, LH)下降的同时并未影响垂体细胞内促性腺激素(gonadotropin, Gn)的储备,故可迅速恢复垂体对促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist, GnRHa)的反应性,这一特点使GnRHa代替hCG诱导卵子成熟成为可能。因注射hCG后促进人体内血管内皮生长因子的合成,从而诱发OHSS发生。而GnRHa诱发的内源性LH峰持续时间较自然周期和hCG短,不能维持正常黄体功能,导致不可逆转的黄体溶解(luteo lysis), E2和P水平下降,降低OHSS发生。 因此GnRHa诱导卵子成熟能有效预防甚至消除OHSS的发生。GnRHa能诱发内源性的LH从而诱导卵子成熟。Daniel Griffin等的一个研究显示在既往抽吸卵泡中超过25%的不成熟卵的患者中应用GnRHa诱导卵泡最后成熟能有效提高卵子的成熟率,既往周期均是应用hCG诱导卵泡成熟,平均卵子成熟率为38.5%,新周期采用GnRHa诱导卵泡最后成熟后,卵子成熟率平均为75%,显著提高卵子的成熟率,从而改善IVF-ET的结局。与自然周期和hCG诱导卵泡成熟相比,GnRHa诱发内源性的LH峰持续时间较短,一般在4小时迅速达到高峰,随后即开始下降,下降波约持续20小时。而自然周期LH峰在14小时达到峰值,峰值持续14小时后再下降,下降波持续20小时左右。最近有病例报道显示,应用GnRHa诱导卵泡最后成熟后出现一侧未取到卵子,终止取卵手术,应用hCG来挽救因LH水平低引起的获卵少,同时注射hCG5000IU-10000IU,35小时后再次取卵并能成功获得卵子。Kummer等研究显示,在拮抗剂方案中应用GnRHa诱导卵泡最后成熟的患者中,所有未取到卵的患者均为注射GnRHa12小时后的LH≤15mIU/ml和孕酮_3.5ng/ml。我们研究团队前期的研究显示,应用单次GnRHa诱导卵泡最后成熟后,有5.5%的患者注射GnRHa12小时后LH低于15IU/mI,但并未出现一例未取到卵的患者。因此我们假设,与自然周期不同的诱导卵泡成熟失败的可能原因是GnRHa诱发的内源性的LH峰值较低和持续时间较短有关。有研究表明,重复注射GnRHa能使LH分泌期延长超过14小时,虽然它显著短于自然周期,但其对于诱导卵泡成熟可能足够。故我们在GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRHa诱导卵子成熟,以期改善单次应用GnRHa诱导内源性的LH峰可能出现的峰值较低和持续时间较短的弊端。PCOS、PCOM不孕症患者是COS治疗过程中发生卵巢高反应的高危人群,故在我们在2012年3月至2015年2月间对156例在GnRH拮抗剂方案中发生卵巢高反应的不孕患者两次应用GnRHa诱导卵子成熟的患者进行前瞻性队列研究。本研究的目的在于分析GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRHa诱导卵子成熟后不同时间激素水平及卵巢大小的变化,获卵率、成熟率、受精率(fertilization rate)以及对于妊娠结局的影响,以探讨临床上拮抗剂方案两次应用GnRHa诱导卵子成熟在预防和减轻OHSS的同时如何获得良好的妊娠结局。第一部分GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRHa诱导卵子成熟后的性激素水平和超声特征[研究目的]对于在GnRH拮抗剂方案中发生卵巢高反应的156例患者,两次应用GnRHa诱导卵子成熟,分析应用GnRHa后的激素和卵巢大小变化情况,以探讨临床上拮抗剂方案两次应用GnRHa诱导卵子成熟在预防和减轻OHSS的效果极其原理。[材料和方法]1.收集2012年3月至2015年2月间在南方医科大学南方医院生殖中心行IVF/单精子卵母细胞浆内注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)治疗的156例不孕患者。纳入标准：①采用拮抗剂方案行控制性促排卵；(②年龄≤40岁；(③多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)或者超声示多囊卵巢样改变(polycystic ovarian morphology, PCOM)患者或既往OHSS史；(④诱导卵泡成熟日≥11mm的卵泡数≥18个和/或血清E2水平≥4000pg/ml。排除标准：①行costing的周期；(②供卵周期的供者。2.控制性促排卵方案采用拮抗剂方案。当有超过2-3个主导卵泡直径大于18mm,且≥10mm的卵泡超过18个和/或雌激素≥4000pg/ml时于当晚注射1次短效GnRHa (0.2mg,达菲林),次日(注射GnRHa12小时后)抽血查基础卵泡生成素(follicle stimulating hormone, FSH)、LH、孕酮和雌激素,并再次注射1次短效GnRHa (0.2mg,达菲林),于注射第一次GnRHa的35～36小时后行阴道超声下取卵,按本中心常规行IVF或ICSI授精及胚胎培养,具ICSI指征者在取卵后4--6小时行拆卵,并观察卵子形态、成熟度。观察所有患者卵子受精及胚胎生长情况,对第三天胚胎评估其质量,并选择优质胚胎移植；剩余胚胎进行囊胚培养或冷冻,抛弃质量差胚胎。在取卵后2天、取卵后3天及取消移植的患者的取卵后7天监测患者的卵巢大小。3.分析全部156个周期的临床特征及患者的激素及卵巢在不同时间的变化情况；根据LH和P水平及是否补加hCG分为三组：A组,B组和C组。A组为应用2次GnRHa,且LH15mIU/ml和/或P3.5ng/ml;B组为应用2次GnRHa,且LH≤15mIU/ml和/或P≤3.5ng/ml;C组为应用2次GnRHa后补加hCG,且LH≤15mIU/ml和/或P≤3.5ng/ml。比较患者的激素变化情况。所有数据采用SPSS 16.0软件包进行处理,各组数据用(x±S)表示。计数资料R×C列联表卡方检验,计量资料采用方差分析,方差不齐用Welch近似方差分析。以P0.05表示差异有统计学意义。[结果]1.在156周期中,行IVF治疗的共有115周期,ICSI治疗30周期,IVF+ICSI共计11周期。不孕患者的平均年龄为(29.8±3.7)岁,平均BMI为(21.4±2.9)kg/m2,其中主要不孕因素是排卵障碍的患者占30.8%(48/156),而有PCOM/PCOS的患者为60.3%(94/156),双侧窦卵泡总数平均为(26.3±7.5)个。控制性促排卵治疗方案：Gn起始剂量75IU-225IU,平均为(150.5±42.2)IU,Gn天数7-25天,平均为(10.1±2.0)天,拮抗剂所用天数平均为(5.5±1.4)天,总Gn剂量平均为(1586.7±617.4)IU。三组组的年龄、不孕年限、基础AFC、基础激素等均无差异,而A组和C组的BMI分别为(21.2±3.0)kg/m2和(23.0±2.8)kg/m2,差异有统计学意义(P0.05)。2.156例患者中有19例(12.2%,19/156)患者在trigger次日下午补加hCG2000IU,即C组,137例患者未补加,即A和B组。A组,B组和C组患者中分别有17例,2例和3例患者在trigger次日下午(GnRHa后18h)抽血查激素,分别有10例,2例和1例在取卵当日(GnRHa后35-36h)抽血,A组患者中有8例在trigger次日晚上(GnRHa后24h)。GnRHa后12小时A组、B组和C组患者的平均LH水平分别为(51.3±33.7) mIU/ml、(50.8±61.4) mIU/ml和(30.3±14.2) mIU/ml。B组患者中GnRHa后12h的LH水平区间为(0.2-200) mIU/ml,极差较大,而C组GnRHa后12h的LH水平区间为(12.1-69.1) mIU/ml,因此两组的平均值中B组较C组高,差异无统计学意义。这可能与病例数少,有病例选择偏倚有关。3.在取卵后第2天双侧卵巢都达到高峰,左侧卵巢平均直径为(56.3.04±7.4)mm,右侧卵巢平均直径为(56.8,0±9.1)mm,随后卵巢逐渐恢复,随访到的取消移植的患者在取卵后7天卵巢大小逐渐恢复接近正常范围。156例患者中,无一例发生重度OHSS,17例(10.9%,17/156)患者出现了中度OHSS。[结论]1.在采用拮抗剂方案中两次应用GnRHa诱导卵泡最后成熟后,LH、P水平和BMI负相关；2.两次应用GnRHa虽然不能引发第二次LH峰,但延长LH峰值下降期,更有效的诱导卵泡的成熟；3.两次应用GnRHa诱导卵泡最后成熟可以有效预防中、重度OHSS的发生,可能的原因是黄体溶解,增大的卵巢在短时间内得以恢复,血清E2迅速下降。第二部分GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRHa诱导卵子成熟后的卵子、胚胎质量临床结局分析[研究目的]探讨156例患者GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRHa诱导卵子成熟后的卵子、胚胎质量及临床结局,以期为临床更好的应用此方案提供依据。[材料和方法]所选资料及分组方法同第一部分。冷冻周期内膜准备方案分为(1)自然周期(natural cycle, NC)、(2)激素替代周期(hormone replacement therapy cycle,HRT)和(3)促排卵周期。胚胎移植后12天行妊娠试验测定,阳性则继续予黄体支持治疗,胚胎移植后4周行阴道超声检查确认临床妊娠。观察指标：移植周期的着床率、临床妊娠率、流产率、继续妊娠率等。统计方法同第一部分。[结果]1.行IVF治疗的共有115周期,ICSI治疗30周期,IVF与ICSI治疗周期中,两者的正常受精率分别为63.5%和64.4%,差异无统计学意义(P0.05)。156例应用GnRHa诱导卵子成熟的患者,可利用胚胎数平均为(8.64-4.8),平均优质胚胎数可达(5.9±±4.0)。在trigger次日下午(GnRHa后18h)的A和B组及C组的患者中,行ICSI受精的有分别有26例、2例和2例,B组,A组和C组这三组患者间的获卵个数分别为(21.5±8.5)VS(13.7±7.1)VS(18.0±±.1),获卵率分别是61.2% VS 40.4% VS 52.8%、ICSI受精正常受精率分别是61.5%VS83.3%VS 86.4%及丢弃胚胎数为(8.5±7.2)VS(5.3±4.6)VS(3.8±3.2),均有显著差异,且差异有统计学意义(P0.05)。B组的获卵率较其他两组均显著降低,差异有统计学意义(P0.05),B组的获卵数较A组显著减少,且差异有统计学意义,(P0.05)。A组行ICSI后的正常受精率为61.5%,较其他两组均显著降低,且差异有统计学意义,(P0.05)。补加hCG组的丢弃胚胎平均为(3.8±3.2),明显低于A组(8.5±7.2),且差异有统计学意义(P0.05)。2.156例两次应用GnRHa诱导卵子成熟的患者,新鲜周期移植60例,共有115例患者178周期进行冻融胚胎移植。新鲜周期临床妊娠率为33.3%(20/60),较冻融周期的临床妊娠率55.1%(98/178)低,且差异有统计学意义(P0.05)新鲜周期和冷冻周期胚胎着床率分别为22.9%(27/118)和38.3%(137/358),新鲜周期着床率较冷冻周期低,且差异有统计学意义(P0.05)。异位妊娠率新鲜周期较冻融周期显著增高,为20.0%(4/20)和3.1%(3/98),且差异有统计学意义(P0.05)。新鲜周期三组移植病例数较少。A组、B组和C组分别移植47例、9例和4例。在冻融胚胎移植周期,A组,B组和C组分别有99例,5例和16例患者,共计141周期,6周期和31周期进行冻融胚胎移植。因为B组例数较少,不予比较。A组和C组患者的决定移植日内膜、决定移植日P和E2水平、移植胚胎个数、移植优质胚胎个数、平均移植周期及内膜准备方案差异均无统计学意义(P0.05)。决定移植日两组患者的LH水平,A组较C组显著高,且两组差异有统计学意义(P0.05)。两组患者在冻融胚胎移植周期的临床妊娠率、胚胎着床率和流产率分别为55.3%(78/141)和51.6%(16/31)、39.9%(112/281)和31.7%(20/63)及10.3%(8/78)和18.8%(3/16),差异均无统计学意义(P0.05),C组异位妊娠率较A组显著增高,分别为12.5%(2/16)和1.3%(1/78),差异有统计学意义(P0.05),但病例数较少。[结论]1.在GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRHa能有效诱导卵子成熟,获得较多的卵子。补加hCG能有效挽救因GnRHa诱发内源性LH不足引起的获卵和成熟率降低的情况。2.在GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRHa可以获得高种植潜能的胚胎,新鲜周期临床妊娠率较低而异位妊娠率高。后续的冻融胚胎移植获得较高的临床妊娠率和低的异位妊娠率,推测可能与该方案影响新鲜周期子宫内膜容受性,建议可取消新鲜周期移植行全胚冷冻。
【关键词】：拮抗剂 促性腺激素释放激素激动剂诱导排卵(GnRHa Trigger) 卵巢高反应 卵巢过度刺激综合征(OHSS)
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R714.8
【目录】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-22
• 前言22-27
• 第一部分 GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRHa诱导卵子成熟后的性激素水平和超声特征27-46
• 1 材料和方法28-32
• 2 结果32-40
• 3 讨论40-46
• 第二部分 GnRH拮抗剂方案中两次应用GnRHa诱导卵子成熟后的卵子、胚胎质量及临床结局分析46-61
• 1 材料和方法47-49
• 2 结果49-55
• 3 讨论55-61
• 全文小结61-62
• 一、结论61
• 二、不足与展望61-62
• 攻读学位期间主要成果62-63
• 中英文对照缩写词表63-64
• 参考文献64-71
• 致谢71-73

【共引文献】

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本文编号：827907