应用竞争风险模型探索宫颈癌患者的预后影响因素

发布时间：2017-09-12 17:37

  本文关键词：应用竞争风险模型探索宫颈癌患者的预后影响因素

  更多相关文章： 竞争风险 原因别风险回归 部分分布风险回归 兴趣事件风险 宫颈癌

【摘要】：背景宫颈癌是全球女性第二大恶性肿瘤,居全球女性死因的第三位,全球每年约有500,000宫颈癌新发病例和290,000死亡病例,严重威胁广大女性健康和生命。美国作为世界发达国家,每年大约有10500例宫颈癌新发病例和3900例死亡,宫颈癌在美国女性生殖系统恶性肿瘤中居第三位。近几十年来,随着医疗水平的迅速发展,以及广泛开展的宫颈癌筛查项目,宫颈癌患者整体的发病率和死亡率有所下降。尽管如此,基于发病率、死亡率和生存率的估计显示这些改善并没有普及到不同种族之间。有大量的文献资料报道了美国白人和黑人人妇女宫颈癌的的生存差异,相比之下,在美国的亚裔妇女和其他种族的妇女之间宫颈癌生存率差异的信息是有限的。美国的亚裔人口的快速增长,加上浸润性宫颈癌的发病率和死亡率的差异,更加突出了估计不同种族条件下宫颈癌的生存模式和寻找改善预后的方法的重要性。除了亚裔人口较少得到关注外,在研究宫颈癌患者的生存状况时,患者可能发生：发生死于宫颈癌(cause-specific death)、死于其他原因(如心脏病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、其他癌症等)(other casue of death)、存活或者失访,然而大多数关于宫颈癌生存状况的研究通常将两种死亡原因合并或将因其他原因导致的死亡作为删失数据,较少考虑到竞争风险的存在。竞争风险模型(competing risk model)是一种处理竞争风险事件的分析技术,可以用于分析多种潜在结局的生存数据,这些数据包括失效的时间跨度和导致失效的终点事件,这种终点事件可能有多个。因此,本文也使用竞争风险模型对数据进行探究。同时,在对疾病进行探究过程中,除了关注可能影响疾病的危险因素外,还会关心在特定条件下患者发生兴趣事件风险(interesting event risk, IER)的大小,然而以往研究在存在删失数据时通过定义法(crude method)估计出的兴趣事件风险(给定时间内兴趣事件死亡人数与该病患者数之比)会偏小,因此我们考虑到删失对兴趣事件风险的影响,同时也考虑到不同危险因素的影响,对不同协变量下兴趣事件风险进行评估。目的国内对竞争风险模型的研究起步较晚,本研究选取来自美国监测、流行病和最终结果数据库(Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER)中在1988年1月1日到2011年12月31日期间白人、黑人、亚裔宫颈癌患者的生存数据,以患者发生死于宫颈癌为兴趣事件、死于其他原因(如心脏病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、其他癌症等)为竞争事件。本文从竞争风险的理论出发,来分析竞争风险存在下的宫颈癌患者生存状况和影响预后的危险因素,并对不同危险因素条件下兴趣事件风险即死于宫颈癌的风险进行估计,为宫颈癌的预防,治疗和预后提供数据支持。方法不同种族病人,肿瘤和治疗特点分布差异的统计学特征用χ2来评估。生存时间被定义为从诊断开始到任何原因引起的死亡为止的时间。单因素分析采用Kaplan-Meier方法来估计不同种族死于宫颈癌的累积发生率,用log-rank检验发生率之间差异是否有统计学意义；在竞争风险存在的情况下运用累积风险模型估计兴趣事件的累积发生率,组间比较采用Gray检验。多因素分析时运用原因别风险回归模型和部分分布比例风险回归模型分别探讨影响白人、黑人和亚裔兴趣事件累积发生率的因素。在多因素分析过程中,将多分类变量转化为二分类哑变量,竞争风险模式下依据贝叶斯信息准则(Bayesian Information Criterions for competing risk,BICcr),使用逐步回归方法进行筛选。同时,对不同治疗方式的治疗效果通过需治疗人数(Number needed to treat, NNT)进行评价。最后,使用Chen-Nakamura模型估计在不同因素下死于宫颈癌的风险。结果1.共有54827名白人宫颈癌患者,7523名黑人宫颈癌患者和3953名亚裔宫颈癌患者纳入本研究,删失率约为83.6%,发生兴趣事件患者的中位生存时间为1.42年,而发生竞争事件的患者中位生存时间为9.08年。死于兴趣事件(死于宫颈癌)患者从诊断到死亡时间近似服从指数分布。患者因兴趣事件死亡时间的均值为2.59年,标准差为3.43；2.对纳入研究的患者的基本数据进行分析时发现：白人宫颈癌患者的确诊年龄最低(平均诊断年龄：36.77岁),其次是黑人(平均诊断年龄：40.23岁),亚裔宫颈癌患者的确诊年龄最高(平均诊断年龄：45.15岁),方差分析三组之间年龄差异有统计学意义。患者的注册地分布也存在差异(P0.001),87.3%的亚裔患者和21.0%的黑人患者在西部注册,而白人的注册地分布相对均匀。白人、黑人和亚裔患者的已婚率分别为59.5%、43.9%、74.3%。白人、黑人和亚裔的FIGO分期存在统计学差异(P0.001),白人患者原位癌的比例最高,其次是黑人和亚裔(71.1% vs.59.1%vs.47.4%),从另外一方面也说明宫颈癌筛查在白人的更加普及。罹患宫颈癌的亚裔患者区域转移的比例相较于其他人群比例最高(6.8%),其次是黑人患者(4.5%)。与其他种族相比较,亚裔发生淋巴结转移患者比例较高,可能与其诊断初期的病程分期有关,研究表明诊断分期越早,病程发展相对较慢,越不容易发生转移。宫颈癌的原发部位主要有：子宫内膜、外子宫颈、重叠部位、子宫颈,白人、黑人和亚裔患者宫颈癌的原发部位也存在统计学差异(P0.001),其中子宫颈是最好发的部位,在白人、黑人和亚裔宫颈癌患者中所占的比例分别为：83.9%、88.8%、84.7%。白人、黑人和亚裔患者的肿瘤分化程度也有统计学差异(P0.001),然而在本研究中分化未知的个体占比比例较大。在白人、黑人和亚裔宫颈癌患者中,患鳞状细胞癌的患者所占的比例最大,分别为：66.5%、67.1%、64.4%。患者的肿瘤直径信息缺失严重,在此情况下白人、黑人和亚裔宫颈癌患者的肿瘤直径的比较具有统计学差异(P0.001)。在治疗方式上白人、黑人、亚裔之间同样存在差异。亚裔患者接受放射治疗的病人比例最多(28.3%),而白人患者接受手术的比例最大(82.8%)。3.单因素分析结果：用竞争风险模型拟合累积发生率,得到的结果与Kaplan-Meier法估计结果相似,但Kaplan-Meier法估计值均偏大,黑人宫颈癌患者发生死于宫颈癌累积发生率最高,其次是亚裔患者,白人宫颈癌患者发生死于宫颈癌的累积发生率最低；4.多因素分析结果：通过筛选将诊断年龄、FIGO分期、淋巴结转移程度、肿瘤组织学分型、治疗方式和种族纳入多因素分析模型,其中原因别风险模型拟合结果显示白人患者与亚裔患者相比生存状况较差(HR=1.25,95%CI=1.10-1.44),黑人患者与亚裔患者相比预后亦较差(HR=1.73,95%CI=1.52-1.95),而研究治疗对患者预后影响时,发现接受治疗的患者兴趣事件相对危险度与未接受治疗的患者相比均降低(HR=0.15,0.69,0.42,分别为手术VS.未治疗,放疗vs.未治疗,手术+放疗vs.未治疗),其中接受手术的患者兴趣事件的相对危险度降低了85%,接受放疗的患者兴趣事件的相对危险度为降低了31%,接受放疗+手术的患者兴趣事件相对危险度为降低了58%。当竞争风险存在时,通过Fine-Gray部分分布风险模型发现,白人患者与亚裔患者相比生存状况较差(HR=1.20,95%CI=1.07-1.35),黑人患者生存状况与亚裔患者生存状况的差别具有统计学意义(HR=1.61,95%CI=1.41-1.85),而黑人与白人的预后相比黑人的预后较差(1.61/1.201)。在研究治疗对患者预后影响时,发现患者接受治疗的患者兴趣事件相对危险度与未接受治疗的患者相比均降低(HR=0.18,0.74,0.49分别为手术vs.未治疗,放疗vs.未治疗,手术+放疗vs.未治疗),其中接受手术的患者兴趣事件的相对危险度降低了82%,接受放疗的患者兴趣事件的相对危险度为降低了26%,接受放疗+手术的患者兴趣事件相对危险度为降低了51%；4.对不同治疗方式进行评价时,由于本文属于回顾性调查研究,不满足RCT要求,因此先使用倾向得分匹配(Propensity Score Matching)控制非随机化中的影响因素。以无手术无放疗的患者为对照组,生存时间为5年时,在部分分布危险率下得到手术治疗的NNT为4;放射治疗的NNT为9；手术加放疗的NNT为18。在原因别危险率下得到手术治疗的NNT为4；放射治疗的NNT为11；手术加放疗的NNT为19。两种模型均显示手术治疗效果较好,当不考虑竞争风险时,低估了治疗的效果。6.在对患者死于宫颈癌的风险进行估计时,发现从1988-2011年宫颈癌患者死于宫颈癌的风险处于一个下降的趋势,到随访结束时死于宫颈癌的风险约为52.72%,但整体仍然处于一个较高水平。当考虑到其他协变量对死于宫颈癌风险的影响时,以45～60岁亚裔无淋巴结转移,仅进行手术患者为例,当FIGO分期发生变化时,其死于宫颈癌的风险由原位癌的7.1%到Ⅳ期85.1%。结论宫颈癌是妇科高发的恶性肿瘤,同时也是为数不多的病因明确的恶性肿瘤,影响其预后的因素众多,当竞争风险存在时,我们应当选取适当的方法去分析处理数据。在竞争存在时,探索影响患者兴趣事件的危险因素发现种族、年龄、淋巴结转移程度、FIGO分期、肿瘤组织学分型及治疗方式共同影响着患者的预后。当年龄、淋巴结转移程度、FIGO分期、肿瘤组织学分型、治疗方式相同的条件下,亚裔患者发生死于宫颈癌的危险率相对于黑人和白人来说较低。同时对兴趣事件风险进行评估,当竞争风险存在时,我们可以发现兴趣事件的风险随着时间逐渐下降,但仍处于一个较高水平。当综合考虑到其他因素对兴趣事件事件的影响时,不难发现相同条件下不同FIGO分期患者兴趣事件的风险存在很大差异,这也意味着宫颈癌的早期诊断和早期治疗对于患者的癌症预后存在着重要的影响。本文从兴趣事件的危险因素探究和估计兴趣事件风险两部分对宫颈癌数据进行研究。当竞争存在时,通过部分分布风险回归模型计算出的相对危险度越大代表该组别兴趣事件发生概率越大,以种族为例：白人与亚裔患者相比相对危险度为1.2,这表示白人发生死于宫颈癌的相对危险度为亚裔的1.2倍,此外由相对危险度与累积发生率的数量关系可以推断出各组别间兴趣事件累积发生率的大小。而兴趣事件风险代表同一组别下兴趣事件发生概率的大小,同样以种族为例：45～60岁无淋巴转移仅接受手术的白人宫颈癌患者种发生死于宫颈癌的风险为6.13%,而亚裔宫颈癌患者发生死于宫颈癌的风险为7.17%。相对危险度是从不同因素对兴趣事件危险率的影响上进行评价,而Chen-Nakamura模型计算出的兴趣事件风险是对同一因素下兴趣事件和竞争事件发生的可能性进行估计,是两个不同的方面,其解释与应用需与实际相结合。现阶段作为发展中国家,我国癌症中心关于癌症患者的登记注册尚未发展成熟,而我国人口众多,地域辽阔,城乡差距大,需要基于覆盖范围广,随访时间长的生存数据指导政府和医疗部门开展相应的癌症防治措施。就本文研究的宫颈癌而言,它是妇科高发的恶性肿瘤,也是为数不多的病因明确的恶性肿瘤,宫颈癌可以通过宫颈巴氏涂片、宫颈HPV病毒筛查等检测手段发现,且早期宫颈癌的治疗效果良好。然而我国缺乏对于宫颈癌筛查的宣传与普及,也未开展有关宫颈癌疫苗的接种,导致目前已开展的筛查项目依从性不强,同时已诊断出的患者晚期比例较高。因此建议政府及医疗部门开展有关宫颈癌筛查的宣传与推广活动,制定符合成本效益的筛查方案和更加可行、高效、易被接受的筛查机制与方法,提高宫颈癌检查的质量和效果,更有效地保障广大妇女健康。
【关键词】：竞争风险 原因别风险回归 部分分布风险回归 兴趣事件风险 宫颈癌
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.33
【目录】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-19
• 第一章 前言19-25
• 1.1 背景介绍19-21
• 1.2 数据来源21-22
• 1.3 纳入排除标准22-24
• 1.4 研究目的24-25
• 第二章 统计方法25-32
• 2.1 竞争风险概念25-26
• 2.2 危险因素探究26-29
• 2.2.1 单因素分析26-27
• 2.2.2 多因素分析27-29
• 2.3 不同治疗方式评价29-30
• 2.3.1 倾向评分配比29-30
• 2.3.2 需治疗人数30
• 2.4 兴趣事件风险的估计30-32
• 第三章 结果32-64
• 3.1 数据基本特征32-37
• 3.2 单因素分析结果37-49
• 3.2.1 Kaplan-Meier法估计兴趣事件累积发生率37-38
• 3.2.2 累积风险模型计算兴趣事件累积发生率38-49
• 3.3 多因素分析结果49-57
• 3.3.1 原因别风险回归模型49-53
• 3.3.2 部分分布风险回归模型53-57
• 3.4 不同治疗方式评价57-58
• 3.5 兴趣事件风险的评估58-64
• 3.5.1 患者总体兴趣事件风险的估计58-60
• 3.5.2 不同因素条件下兴趣事件风险的估计60-64
• 第四章 讨论64-69
• 参考文献69-75
• 附录75-77
• 攻读学位期间发表论文列表77-78
• 致谢78-80

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