生长受限胎儿脑发育障碍定量评价及产前牛磺酸干预的可行性研究

发布时间：2017-10-05 21:38

  本文关键词：生长受限胎儿脑发育障碍定量评价及产前牛磺酸干预的可行性研究

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【摘要】：研究目的1、胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)是指因孕妇、胎盘、胎儿等因素导致胎儿在宫内未达到基因决定的理想生长潜能,出生后常表现为小于胎龄儿(small gestational age, SGA)。近年来,研究发现FGR可导致胎鼠神经元数量减少、增殖速度减慢,脑容积减少等异常,但FGR是否对胎儿脑白质纤维及髓鞘发育造成不良影响,迄今尚未见报道。2、蛋白质营养不良是胎儿生长受限最常见原因之一,可通过一系列病理变化导致胎儿炎性细胞因子大量分泌,我们推测生长受限胎儿也会通过炎性细胞因子的增加,导致脑组织局部炎症反应,引起和加重脑损伤。3、牛磺酸是胎儿-新生儿神经系统发育的必需氨基酸,对神经系统发育尤为重要,本课题组前期研究发现孕鼠补充牛磺酸可通过多种途径促进FGR胎鼠脑发育,但是否会通过抑制过度的炎症反应发挥脑保护作用还不清楚,为此,本研究在运用磁共振弥散张量成像(Diffusion tensor imaging, DTI)技术评价生长受限胎儿脑白质发育的基础上,探讨生长受限胎鼠脑组织是否存在过度炎症反应,以及孕鼠补充牛磺酸能否通过抑制脑组织局部过度炎症反应而促进神经细胞的增殖。故本研究在国家自然基金(81170577)的资助下,通过建立FGR动物模型(SD大鼠),采用酶联免疫吸附剂测定法(enzymelinkedimmunosorbentassay, Elisa)和免疫组织化学染色法观察FGR胎鼠以及产前补充牛磺酸后脑组织炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8的含量变化、增殖细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen, PCNA)阳性细胞数的变化；探讨补充牛磺酸能否在抑制脑组织局部过度炎症反应的同时促进FGR胎鼠神经细胞的增殖,为产前补充牛磺酸促进FGR胎儿脑发育提供新的理论依据。研究方法1、临床研究：2013年07月至2014年03月入住北京军区总医院附属八一儿童医院新生儿重症监护中心、出生胎龄37～40+6周的新生儿43例。其中小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)28例；对照组为同期住院的足月适于胎龄儿(appropriate for gestational age, AGA)15例,出生体重位于25%-75%分位之间；为除外出生后因素对脑白质的可能影响,研究对象均为生后7天内完成头颅MRI扫描者；两组患儿均有实施头颅MRI检查的指征,且除外缺氧缺血性脑病、胆红素脑病、颅内出血、颅内感染、脑室旁白质软化及先天性代谢性疾病等；采用GE 3.0 T Discovery 750 MR扫描仪完成磁共振图像扫描。扫描图像经FSL软件处理—后利用基于纤维束示踪的空间统计分析(tract-based spatial statistics, TBSS)转换成具体数值,运用SPSS16.0统计软件比较两组患儿DTI参数各向异性分数(fractional anisotropy, FA)、平均弥散系数(mean diffusivity, MD)、垂直弥散系数(radial diffusivity, λ⊥)、平行弥散系数(1 longitudinal diffusivity, λ//)指标的差异,P0.05差异具有统计学意义。3、实验研究：采用全程饥饿+低蛋白饮食法建_立FGR胎鼠动物模型,将健康成年雌鼠随机分为FGR组、FGR+孕鼠补充牛磺酸组(牛磺酸组)及对照组,每组10只。采用酶联免疫吸附剂测定法(enzymelinkedimmunosorbentassay,Elisa)检测各组胎鼠脑组织炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8的含量,免疫组织化学法检测各组胎鼠脑组织PCNA阳性细胞数。研究结果1、FGR脑白质损伤DTI评价(1)SGA患儿全脑白质各向异性分数低于AGA,平均弥散系数、垂直弥散系数、平行弥散系、均高于适于胎龄儿,差异有统计学意义(P0.05)。(2)SGA患儿自身左、右两侧大脑半球各向异性分数、平均弥散系数、垂直弥散系数、平行弥散系数无统计学差异(P0.05)。(3)122个脑白质分区,SGA患儿在胼胝体、内囊前肢、内囊后肢、内囊膝部、穹窿、丘脑后辐射、大脑脚、上额枕束、皮质脊髓束、绳状体、脑桥臂、脑桥交叉束、脑桥、额上回、额中回、中央后回、扣带束、前放射冠(右)、终纹(左)、脉络膜(左)、上纵束(右)、矢状束(左)、丘脑(左)、鞘核(左)、尾状核(右)、结合臂(右)、内侧丘系(左)、额下回(左)、顶上小叶(右)、缘上回(右)、颞下回(右)、岛叶灰质束(左)脑区深部白质及灰质下浅部白质的FA值均低于对照组,差异具有统计学意义(P0.05)；(4)122个脑白质分区,SGA患儿在扣带回(右)、额下回(右)、外侧眶额回(右)、直回(左)、海马旁回(左)、海马旁回(右)、海马(左)脑区深部白质及灰质下浅部白质的MD值、λ//值均较对照组显著增加,差异有统计学意义(P0.05)；(5)122个脑白质分区,SGA患儿在内囊后肢(右)、穹窿(右)、终纹(右)、丘脑(右)、大脑脚、中小脑脚(右)、小脑下脚(右)、内侧丘系(左)、上额回(右)、额中回(右)、额下回(右)、外侧眶额回(右)、直回(左)、海马旁回(右)脑区深部白质及灰质下浅部白质λ⊥值均较对照组显著增加,差异具有统计学意义(P0.05)。2、实验研究结果：(1)各组胎鼠脑组织内炎性因子的表达：FGR组胎鼠脑组织内TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8的含量均明显高于对照组(P0.05)；产前补充牛磺酸组TNF-α. IL-1β、IL-6及IL-8的含量均明显降低(P0.05)。(2)各组胎鼠脑组织PCNA阳性细胞计数：PCNA阳性表达主要核内表达,呈棕黄色,对照组胎鼠内表达较少,而FGR组胎鼠大脑海马区PCNA阳性细胞数分布明显高于对照组(P0.05),产前补充牛磺酸组胎鼠大脑海马区PCNA阳性细胞数明显高于FGR组,差异有统计学意义(P0.05)。结论1、FGR胎鼠存在脑白质损伤,主要表现在部分脑区的各向异性分数的降低,平均弥散系数、垂直弥散系数、平行弥散系数的增加增加。2、FGR胎鼠颅脑炎性因子明显升高,炎性反应可能参与了FGR的脑损伤过程,并且产前给予补充牛磺酸后FGR脑内炎性因子水平降低同时PCNA阳性表达增加,提示牛磺酸可通过减轻炎性反应发挥脑保护作用。3、本研究为产前补充牛磺酸促进FGR胎儿脑发育提供了进一步的理论支持。
【关键词】：生长受限 胎鼠 磁共振弥散张量成像 脑白质 小于胎龄儿 牛磺酸 肿瘤坏死因子-α 白介素-1β 白介素-6 白介素-8 增殖细胞核抗原
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R714.5
【目录】：

• 中英文名词缩写与对照6-7
• 中文摘要7-11
• 英文摘要11-15
• 前言15-17
• 第一部分磁共振弥散张量成像定量评价生长受限胎儿脑发育17-32
• 前言17
• 研究对象与方法17-19
• 结果19-29
• 讨论29-31
• 结论31-32
• 第二部分孕鼠补充牛磺酸抑制生长受限胎鼠脑组织TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8表达及促进神经元增殖的研究32-44
• 前言32
• 材料与方法32-37
• 结果37-41
• 讨论41-43
• 结论43-44
• 全文小结44-45
• 参考文献45-50
• 附录50-52
• 个人简历50
• 在学期间的研究成果目录50-52
• 致谢52-53
• 综述53-70
• 1. 生长受限胎儿的高危因素及其对脑发育影响53-59
• 2. 新生儿脑损伤的磁共振弥散张量成像评价59-65
• 参考文献65-70

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本文编号：978964