中国大陆流行风疹病毒的分子进化及其与疫苗病毒抗原性差异的研究

发布时间：2018-01-28 05:47

  本文关键词： 风疹病毒 分子进化 风疹疫苗株 抗原性差异 交叉保护　出处：《中国疾病预防控制中心》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：风疹是由风疹病毒(Rubella Virus, RV)感染后引起的急性呼吸道传染病,其最严重的危害为先天性风疹综合征(Congenital Rubella Syndrome, CRS)。风疹是一种疫苗可预防疾病,接种含风疹成分的疫苗(rubella containing vaccine, RCV)是预防风疹和CRS最有效并且是唯一的有效措施。我国于2008年开始将风疹疫苗纳入国家扩大免疫规划,对适龄儿童进行常规接种。本研究的目的是从分子水平上阐明2008年风疹流行高峰以及风疹疫苗纳入国家免疫规划之后,流行风疹病毒的基因特点、流行和传播规律的变化情况；在此基础上,阐明我国流行风疹病毒株进化特点,探讨其动态变异变迁规律；同时初步阐明RV的进化对风疹疫苗保护效果带来的影响。本研究收集了2008-2015年期间来自我国29个省市的1580株RV株,通过基因定型,结果证实2008-2015年我国风疹流行主要与1E基因型和2B基因型RV共循环引起的多个传播链所致。随后选取2000-2015年我国1E和2B基因型RV的代表株共202株进行我国RV分子进化分析。结果显示,1E基因型RV的祖先最早可追溯至1991年,约在1997年左右传入中国,于2001在我国被检测到之后,即成为2001-2013年我国优势流行基因型,并区别于其他国家流行1E基因型RV,为我国所特有,同时从年代上可分为两个进化分支：ClusterA(2004-2015)和ClusterB (2001-2009),目前ClusterA为我国RV流行的优势基因亚型；但在2011-2015年间,1E基因型RV的检出比例呈逐年下降趋势,至2015年该比例仅为1.3%(仅检测到4株)。2B基因型RV的祖先最早可溯源至1962年,2000以来我国至少有4个不同的2B基因型RV (Lineagel-4)流行,其中2B-Lineagel, Lineage2和Lineage4在我国的流行已被阻断；2B-Lineage3推测于2007年左右传入中国,在2011年首次检测到后,在我国自东向西广泛传播,并于2014-2015年替代1E基因型成为了我国流行RV的优势流行基因亚型。2B基因型RV的估算进化速率(2.0×10-3变异碱基/年)稍快于1E基因型RV的估算进化速率(1.56×10-3变异碱基/年),但仍稍慢于部分RNA病毒,这可能与该病毒在核苷酸和氨基酸水平高度保守有关。依据地理和年代分布,本研究选取具有代表性的8株1E基因型和3株2B基因型风疹野病毒株进行全基因组序列测定和分析。通过比较基因组学研究,结果表明我国流行1E和2B基因型RV大部分的核苷酸变异为转换,且变异多出现在第三位密码子,在已知重要功能区域的氨基酸位点均非常保守。结果提示,自2008年之后1E基因型RV的流行范围逐渐减小与毒株本身的变异无关,而主要可能是由于有效实施风疹疫苗免疫策略,迅速提高了人群的免疫力,消除了一定数量的易感者,有效阻断了部分RV传播链的流行,并使风疹发病率维持在一个较低水平。为了阐明RV的进化对风疹疫苗保护效果带来的影响,本研究分别从基因组序列和细胞水平上研究了我国流行RV株与我国风疹疫苗BRDn株之间的抗原性差异。初步实验结果提示,BRDⅡ疫苗株与我国不同基因型流行RV之间可以交叉保护,差异性的氨基酸位点并未引起重要的抗原性改变,我国目前使用的风疹疫苗可以有效保护人群免受风疹野病毒的感染。综上所述,通过对我国流行RV连续16年的系统的病原学研究,从分子水平阐明了我国RV的流行规律,系统地掌握了其进化和流行情况；完善了对其基因特点、基因分型、传播模式和遗传进化规律的认识；建立了中国本土特色的RV毒株资源库和基因数据库；在此基础上,分别从全基因组序列和细胞水平上研究我国流行RV株和我国风疹疫苗株之间的抗原性差异,获得了不同基因型RV之间以及其与疫苗株之间的交叉保护效果等基础性数据。本研究为全球风疹病毒毒株库和基因数据库的建立做出了重要贡献,同时也为我国风疹控制和将来消除提供了重要的病毒学监测数据,为我国进一步完善风疹疫苗免疫策略提供了科学数据,为制定降低风疹和CRS的发病率的预防控制措施提供了科技支撑。
[Abstract]:Rubella is an acute respiratory disease caused by Rubella Virus ( RV ) infection , and its most serious harm is congenital rubella syndrome ( CRS ) . The results showed that the prevalence of rubella virus ( RV ) was 1 . 3 % ( 2001 - 2015 ) and ClusterB ( 2001 - 2009 ) . In order to clarify the effect of RV evolution on rubella vaccine protection , this study has made an important contribution to the establishment of China ' s popular RV strain library and our country rubella vaccine .

【学位授予单位】：中国疾病预防控制中心
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R392
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本文编号：1469943