压力应激导致血糖代谢紊乱的中枢神经环路机制

发布时间：2020-03-18 23:12

【摘要】：中枢神经环路与外周器官、组织协同作用,控制生命体的生理、代谢反应。中枢神经系统启动的应激反应,需要外周器官、组织提供及时准确的反应才能帮助动物抵抗恶劣环境,保护自己的生命;这些反应包括自主神经系统活动、内分泌系统活动以及焦虑情绪等行为学的改变。在急性应激条件下,中枢神经环路招募各个神经核团以及神经环路产生焦虑行为躲避危险环境,调用基础血糖升高为应激反应提供能量以及调控应激激素的合成、释放维持应激反应。在长期应激条件下,动物行为、生理和代谢系统被长期激活,导致动物焦虑、II型糖尿病以及骨质疏松等疾病。在本研究中,我们探索了压力应激后,基础血糖和基础代谢的变化;压力应激导致基础血糖变化的中枢神经环路机制;压力应激导致焦虑情绪反应的中枢神经环路机制;压力应激后,导致骨质疏松的神经环路机制等。压力应激扰乱啮齿类动物基础血糖的波动基础血糖是评估血糖代谢和诊断糖尿病的重要指标。在生理状态下,基础血糖受到日常活动和外界刺激的影响,处于动态平衡中,并且保持昼夜节律。压力应激可以导致血糖升高,然而压力应激如何影响基础血糖的波动却并不清楚。通过持续监测生理状态下小鼠的基础血糖,我们发现采血操作和轻体重引起小鼠基础血糖波动增加。24小时持续监测基础血糖浓度,我们发现基础血糖严格地遵循昼夜节律;而给予压力应激刺激时,基础血糖的昼夜节律受损;持续压力应激刺激后,基础血糖的昼夜节律仍然没有恢复。我们的研究表明急性压力应激导致小鼠基础血糖的不规则波动增大,相对长期的压力应激导致基础血糖的昼夜节律会改变。该研究结果,为压力应激刺激导致的基础血糖紊乱机制提供了新视角,为临床诊断糖代谢紊乱、二型糖尿病等提供了新的可能的诊断指标。纹状体床核前侧中γ-氨基丁酸投射到弓状核的神经环路介导应激反应压力应激刺激导致焦虑情绪以及内分泌变化。中枢神经系统中多个脑区的多种神经元以及神经环路,参与压力应激反应的调控。前人研究指出,纹状体床核(The bed nucleus of the stria terminalis,BNST)参与压力应激反应调控;然而,纹状体床核中γ-氨基丁酸能神经元(GABAergic)以及钙依赖的蛋白激酶II(CaMKII)标记的神经元以及其神经环路,如何参与压力应激调控仍没有被完全阐释。在本研究中,我们用光遗传手段操纵纹状体床核前侧中的GABAergic神经元以及CaMKII标记的神经元以及神经环路,检测在光遗传学刺激过程中小鼠的焦虑样行为以及应激激素的变化。发现在激活aBNST投射到弓状核(Solitary nucleus,ARC)的GABAergic神经环路会导致小鼠出现明显的焦虑样行为,且皮质酮、肾上腺素、去甲肾上腺素等应激激素水平都升高。光遗传学抑制aBNST投射到ARC的GABAergic神经环路,导致小鼠产生抗焦虑行为且逆转由于束缚应激导致的皮质酮、去甲肾上腺素以及肾上腺素水平的升高。用药遗传学抑制弓状核到孤束核(Solitary tract,NTS)的GABAergic神经环路后,再用光遗传学激活aBNST到NTS的GABAergic神经环路,未看到小鼠有焦虑样行为。该研究结果表明,ARC到NTS的GABAergic神经环路介导由aBNST到ARC的GABAergic神经元激活产生的焦虑样行为。该研究为进一步阐述应激反应中焦虑行为的分子机制奠定了基础,为治疗应激刺激导致的焦虑情绪障碍提供了可能的治疗靶点。介导压力应激反应的γ-氨基丁酸能神经环路介导高血糖反应压力应激如何调用基础血糖为应激反应提供能量?本研究中,我们用光遗传学方法激活aBNST中的GABAergic神经元导致急性高血糖反应,而激活或者抑制CaMKII标记的神经元不会引起急性血糖的变化,激活aBNST中谷氨酸能神经元(Glutamatergic)也不能导致急性血糖变化。激活aBNST中Glutamatergic到下丘脑腹内侧核(Ventromedial hypothalamus,VMH)的神经回路,未能直接引起基础血糖的变化。但是aBNST投射至血糖调控中枢ARC的GABAergic神经环路的激活,引起急性高血糖反应;在切除肾上腺后,该神经环路的激活仍引起高血糖反应;该结果揭示了介导压力应激反应的aBNST至ARC的GABAergic神经环路,通过交感神经系统调用血糖为应激反应提供能量。用药物遗传学特异性抑制ARC投射到中缝核(Raphe obscurus nucleus,ROb)的GABAergic神经回路后,再激活aBNST投射至ARC的GABAergic神经环路,导致基础血糖水平迅速下降,表明ARC到ROb的GABAergic神经回路介导压力应激导致的高血糖反应。综合以上结果,我们发现了一条自上而下的γ-氨基丁酸能神经环路,介导压力应激下,基础血糖调用的神经环路机制。该研究为进一步研究神经环路调控胰岛功能奠定基础,为治疗压力应激导致的血糖紊乱提供了重要的靶核团。压力应激导致的基础代谢失衡的神经环路机制长期过度的压力导致代谢紊乱,例如导致肥胖、导致体重减轻、导致骨质疏松等。在本研究中,我们探索了压力应激导致骨质疏松的神经机制。我们给小鼠长期的压力应激刺激后,检测小鼠胫骨骨量的变化,发现与对照组相比小鼠的平均骨量比对照组明显减少。药物遗传学抑制BNST中的生长抑素(Somatostatin,SST/SOM)标记的神经元能逆转压力应激刺激导致的骨质疏松;进一步探索到,交感神经系统分泌的去甲肾上腺素抑制骨髓间充质干细胞分化成成骨细胞。综上结果,纹状体床核前侧中生长抑素神经元介导压力应激刺激导致的骨质疏松,且在外周神经系统中,通过交感神经系统抑制骨髓间充质干细胞分化成成骨细胞来减少成骨,导致骨质疏松。该研究为压力应激导致的骨质疏松找到了可能的治疗靶点,为进一步探索中枢神经换环路调控骨代谢奠定基础。
【图文】：

压力应激反应也被称为“攻击或者逃避”反应，是动物趋利避害的一种自我保护机制。在应激反应中，情绪、行为以及内分泌等系统被调用为动物抵御或者逃离恶劣环境提供情绪、行为以及能量的支持（图1.1）[1]。具体来说，在压力应激下，基础血糖升高为动物抵御恶劣环境提供足够能量；焦虑样行为让动物逃避危险环境[2]；应激激素升高使心跳加快、汗液分泌等调动全身器官应对应激刺激，让动物维持应激状态[3, 4]。长期高强度的压力，例如长久担忧失业、通宵工作等都是过度的压力应激。这种高强度的压力应激会导致机体出现情绪障碍、代谢类疾病等。因此，，对于解释压力应激的神经环路机制，以及压力应激下情绪以及生理、内分泌反应的机制对于寻找治疗由于压力应激导致的各种慢性疾病的药物非常重要。图 1. 1 机体应对压力应激反应(摘自https://www. www.scienceabc.com)1.1.2.1 压力应激反应的神经环路机制压力应激反应被认为是机体受到应激刺激后，中枢神经系统启动一系列反应

图 1. 2 压力刺激中大脑启动快速和慢速的应激反应(E. Ron de kloet, Nature Reviews Neuroscience, 2005)在中枢神经系统中，多个脑区被探明参与压力应激反应的调控（图1.3）[10]。如果压力刺激机体外周，应激信号会通过外周感觉神经系统传输到脑干核团，例如孤束核 (The solitary tract, NTS)[11]，孤束核将压力应激调控信号输送到下丘脑室旁核。在PVN脑区，压力应激刺激信号被整合后，发出调控信号[12, 13]到下游核团。其中，蓝斑 (The locus coeruleus, LC) 以及腹外侧延髓 (Theventrolateral medulla, VLM) 作为交感神经的节前核团介导来自?
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R338

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本文编号：2589318