低钾状态下泮托拉唑致小鼠缓慢型心律失常及其机制研究

发布时间：2020-07-15 08:41

【摘要】：研究背景:质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)目前是治疗消化道相关性疾病(如消化性溃疡、胃食管反流症和消化道出血等)首选治疗药物。它主要通过抑制胃壁细胞的H~+/K~+-ATP酶而发挥阻断胃酸分泌的最后步骤。目前临床上常用的几种上市的PPIs:奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和和艾司奥美拉唑等。PPIs类药物副作用小,但长期和大剂量使用可引起诸多不良反应,涉及机体多个器官和系统。在心血管方面,大多数研究都集中在PPIs与氯吡格雷之间的相互作用。认为PPIs与氯吡格雷合用可能会降低氯吡格雷的抗血小板作用而增加心血管不良事件(如卒中、心肌梗死、心律失常及心血管死亡)。然而,除药物相互作用外,一般人群长期使用PPIs同样具有较高的心血管风险。既往报道使用泮托拉唑可能导致心律失常的发生。但缺乏动物实验进一步验证。此外,低钾血症可导致自律性心脏细胞兴奋性和传导性异常,诱导多种心律失常。泮托拉唑同时合并低血钾是否增加导致心律失常发生的易感性目前尚无报道。研究目的:探讨在基础状态和低钾状态下使用泮托拉唑致小鼠心律失常的作用及其可能机制。研究方法:将小鼠随机分为对照组、泮托拉唑组、低钾对照组(呋塞米(furosemide,FS)复制小鼠低钾模型)和低钾泮托拉唑组,各组n=20只。泮托拉唑组给予泮托拉唑钠治疗剂量20 mg/(kg·d)连续腹腔注射5周,对照组给予等量生理盐水处理。低钾组于泮托拉唑或等量生理盐水连续处理第4周末同时给予呋塞米30mg/(kg·d)连续腹腔注射1周,用以构建低钾血症模型,即分别为低钾泮托拉唑组和低钾对照组。采用美国DSI心电遥测技术实时监测各组小鼠心律失常的发生情况及心电参数(心率、PR间期、QRS间期、QTc间期)变化,并采用心脏超声记录心脏结构和功能状态;收集小鼠下腔静脉血检测血清电解质;通过荧光定量PCR和Western blot检测小鼠心肌组织超级化激活环核苷酸门控阳离子通道2和4(HCN2和HCN4)、电压门控性Na~+通道α亚基(SCN5A)、L型Ca~(2+)通道α1C亚基(CACNA1C)及T型Ca~(2+)通道α1G亚基(CACNA1G)基因的mRNA和相关蛋白表达变化。研究结果:在基础状态下,与对照组比较,泮托拉唑组小鼠心率降低和PR间期延长(P0.01;P0.05);在低钾状态下,泮托拉唑组较对照组小鼠心率和PR间期分别进一步降低和延长(P0.01;P0.05),低钾泮托拉唑组有4只小鼠出现窦性停搏,而低钾对照组未出现(P0.05)。在基础和低钾两种状态下,泮托拉唑组较对照组小鼠的QRS间期和QTc间期未见明显变化。进一步探讨其潜在分子机制,研究发现:在基础状态下,与对照组比较,泮托拉唑组小鼠心脏HCN4基因在mRNA和蛋白水平均表达下降(均P0.01),在低钾状态下进一步降低(均P0.01);在基础状态下,泮托拉唑组小鼠HCN2基因仅表现为mRNA水平的表达下降(P0.05),在低钾状态下,泮托拉唑组小鼠进一步降低(P0.01)。在基础和低钾两种状态下,观察各两组小鼠的心脏超声参数和血清电解质水平均未见明显变化。结论:首次发现泮托拉唑在低钾状态下可导致小鼠缓慢型心律失常,可能与HCN2和HCN4基因表达异常有关。建议临床医生使用泮托拉唑需警惕其不良心血管反应发生。
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R541.7;R-332
【图文】：

P＜0.01；PR：43.4 ±1.8 ms vs. 37.9 ± 1.2 ms，P＜0.05）（图3.1）。在基础和低钾两种状态下，泮托拉唑组较对照组小鼠的 QRS 间期和 QTc间期未见明显变化（图 3.1）。在低钾泮托拉唑组有 4 只小鼠出现窦性停搏（SA），而低钾对照组小鼠未出现， 低钾泮托拉唑组 SA 发生率明显高于低钾对照组（P＜0.05）（图 3.2，表 3.2）。图 3.1 各组小鼠心电参数比较。A. 心率（次/分），B. PR 间期（ms）, C. QRS 间期（ms），D. 校正 QT 间期（QTc）（ms）；所有值均为x SEM。*P <0.05, **P <0.01 vs. NC 组小鼠；#P<0.05，##P<0.01 vs. FS 组小鼠。

图 3.2 各组小鼠心律失常发生情况。※：窦性停搏（SA）。表 3.2 低钾状态两组小鼠窦性停搏发生率的比较组别 SA发生率低钾对照组（n=17） 0/17低钾泮托拉唑组（n=16） 4/16P值（Two-sided） 0.044**Fisher 精确检验，*P<0.05 vs. FS 组小鼠。3.3 各组小鼠心脏彩超参数变化为评估使用泮托拉唑钠是否会影响小鼠的心脏结构和功能，我们测量了各

第 3 章 结果情况。 GAPDH 作为内参；所有值均为x SEM,n = 8。*P <0.05, **P <0.01 vs. 对照组小鼠；#P<0.01 vs. 低钾对照组小鼠。图 3.3 实时荧光定量 PCR 技术检测小鼠心肌组织 HCN2 和 HCN4 基因的 mRNA 相对表达

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本文编号：2756259