FKBP8抑制病毒诱导的RLR-VISA信号转导

发布时间：2020-08-07 02:32

【摘要】：近年的研究表明蛋白的翻译后修饰,如磷酸化和泛素化等,广泛参与病毒诱导的I型干扰素产生的调控过程中。线粒体抗病毒信号蛋白VISA(mitochondrial antiviral signaling protein),作为一种重要的接头蛋白,在调节宿主天然免疫信号通路中起重要作用。利用酵母双杂交筛选寻找与VISA互作的蛋白,在该筛选中,我们发现了FKBP8(FK506-binding protein 8)能够负调控RLR(RIG-I like receptor)的信号转导。已有许多文献报道FKBP家族蛋白在调控病毒引起的免疫应答中起作用。我们的实验证实,FKBP8在过量表达时可显著下调由仙台病毒SeV(Sendai Virus)诱导的干扰素启动子IFN-β(interferonsβ)、转录因子NF-κB(nuclear factorκ-light chain enhancer of activated B cells)和ISRE(IFN-stimulated response element)的激活;而下调FKBP8内源基因的表达则能特异性地增强由SeV诱导的IFN-β、NF-κB和ISRE的激活。免疫共沉淀的实验结果表明,FKBP8能特异地与RIG-I(retinoic acid inducible protein 1)、VISA和IRF3(IFN regulatory factor 3)相互作用,且这种相互作用随着SeV的刺激更加明显;同时,我们发现FKBP8负调控VISA和TBK1(TANK binding kinase 1)介导的RLR信号通路,且FKBP8促进RLR通路中的TBK1、RIG-I和TRAF3(TNF receptor-associated factor 3)的降解。此外,FKBP8加强了仙台病毒诱导的RIG-I和TBK1的多聚泛素化。相反,当下调FKBP8内源基因的表达时,FKBP8能特异性地抑制仙台病毒诱导的RIG-I和TBK1的多聚泛素化。综上,我们的研究表明,FKBP8通过促进RIG-I和TBK1的多聚泛素化而促进TBK1和RIG-I的降解。我们的研究还存在许多未解答的问题,例如TRAF5(TNF receptorassociated factor 5)与FKBP8是否具有协同作用,还是对于FKBP8来说TRAF5是一个多余的角色?我们的研究证实了FKBP8作为一个重要的负调节因子在RLR抗病毒先天免疫信号通路中起作用。但我们的研究只揭示了FKBP8在RLR通路中的作用,对其功能的全面认识还有待进一步研究。
【学位授予单位】：江西师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R392
【图文】：

功能图,受体,功能,病原体

硕士学位论文1.1.3 Toll样受体识别病毒感染1.1.3.1 Toll样受体简述发现 Toll基因受到损伤后果蝇的抗真菌感染的能力是显著的降低，这是人们首例发现的 Toll基因的新功能[17,18]。随后，人们发现 TLR4是细菌 LPS的受体[19]。Toll样受体是极其保守的一类受体，目前在哺乳动物中已经发现了TLR1-TLR13 种 TLR 受体[20,21]，如图 1-1 所示(百度百科)，是 Toll 样受体的种类和功能，这些 Toll样受体的定位大部分都在细胞膜、溶酶体膜或者胞内体膜上[22-25]。到目前为止，已被发现了 11种可以在人的基因中表达的 Toll样受体，还有 13个可以在老鼠中表达的 Toll样受体，且它们所能识别的病原体相关分子模式是各不相同的，在细胞中的定位也是各不相同，因此它们参与着不同的免疫应答反应[26,27]。TLRs作为病原体相关分子模式（PAMP）的感受器，是炎症反应的关键分子[28,29]。

信号转导,死亡结构域,并激,N端

FKBP8 抑制病毒诱导的 RLR-VISA 信号转导其功能的有 TLR3，TLR3 通过其自身的 TIR 结构域招募下游的与其具有相结构域的接头蛋白 TRIF，经过一系列的信号级联反应，活化 MAP、NF以及 IRF3 细胞因子，进而诱导下游的 I 型干扰素（Type I Interferon）的表和促炎性细胞因子（proinflammatory cytokine）的产生，从而发挥其抗病毒疫应答[33]。

受体,信号转导

图 1-3 RIG-I 样受体的结构Figure 1-3 Sturcture of RLRs1.1.4.2 RIG-I 样受体介导的信号转导当病原体感染宿主细胞时，是由于其自身的 RNA 解旋酶域（RNhelicase domain）识别的并与之结合，并且在其 ATP酶提供能量的情况下，其自身的构象发生改变，使原本在分子内相互结合在一起的 caspase 募集结构（caspase recruitment domain, CARD）和抑制域（repressordomain, RD）打开，身 N 端的 CARD 结构域被暴露，进而招募下游的接头蛋白 VISA（virinduced signaling adapter，也称作 IPS-1，MAVS，Cardiff），形成 CARCARD 结构，进一步激活并启动下游通路中的信号转导[45]。如图 1-4 所示[45]是 RIG-I样受体参与的信号转导。活化后的 VISA 通过两条不同的途径传递号。其一，VISA 通过与肿瘤坏死因子相关因子 TRAF3 相互作用，并随之募两个 IKK 家族的激酶 TBK1 和 IKKi，到 VISA 上面形成一个巨大的复合体构来发挥作用。其二，VISA 可以通过募集 TRADD 并与它相互作用，同时招RIPI 和 FADD一起到线粒体上，形成一个较为复杂的蛋白质复合体结构，

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