C型凝集素受体DCIR负向调控白色念珠菌诱导的固有免疫反应

发布时间：2020-08-16 21:24

【摘要】：固有免疫是机体对抗感染免疫应答中的第一道防线。当病原体入侵机体时,固有免疫细胞表面所表达的模式识别受体如TLRs,NLRs,RLRs,CLRs等,可识别不同的病原体表面病原相关模式分子,继而活化下游的信号通路来启动抗感染免疫应答。C型凝集素受体在免疫系统中发挥着多种作用,是识别真菌碳水化合物部分并诱导固有免疫和适应性免疫应答的核心。与病原体结合后,CLRs触发诱导特定细胞因子表达的信号传导途径如Syk信号传导,经典的CLR信号通路开始于Syk的活化,从而活化NF-κB和MAPKs信号通路。Syk一旦募集到CLR复合物,就会发生分子间自磷酸化从而激活,活化的Syk进一步促进下游信号的活化。树突状细胞免疫受体DCIR是在抗原递呈细胞和粒细胞上表达的II型CLR,胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序,通常认为它介导抑制信号。DCIR在DC、单核细胞、巨噬细胞、B细胞和中性粒细胞中均有表达,对糖类具有广泛的特异性,包括甘露糖和海藻糖。本课题对C型凝集素受体DCIR在机体抗真菌如白色念珠菌感染过程中发挥的功能和作用进行了研究。研究结果表明DCIR可负向调控着真菌感染过程中的炎症反应,可能是机体避免在感染过程中引起过度炎症的一种新机制。DCIR敲除小鼠对白色念珠菌的感染表现出更高的生存率,更低的组织损伤和真菌载量。机制可能与DCIR通过下调SHP2的磷酸化水平从而减少Syk的募集以及Syk的自发磷酸化和下游信号通路活化、细胞因子如IL-6、IL-12p70、TNF-α以及IFN-β的产生有关。通过体内外实验,我们发现,DCIR在白色念珠菌诱导的固有免疫反应中发挥着负向调控炎症的作用。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R392
【图文】：

２ｄ逦４ｄ逡逑图３．２邋ＤＣＩＲ敲除小鼠对白色念珠菌感染更具抵抗力逡逑ＦＩＧＵＲＥ邋３．２邋ＤＣＩＲ邋ｍｉｃｅ邋ｅｘｈｉｂｉｔ邋ｌｅｓｓ邋ｔｉｓｓｕｅ邋ｄａｍａｇｅ邋ａｎｄ邋ｆｕｎｇａｌ邋ｂｕｒｄｅｎ邋ａｆｔｅｒ邋ｉｎｆｅｃｔｅｄ．逡逑（Ａ）邋Ｋｎｏｃｋｏｕｔ邋ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ邋ｏｆ邋ＤＣＩＲ邋ｉｎ邋ＤＣＩＲ＂７＇邋ｍｉｃｅ．邋（Ｂ）邋Ｌｉｖｅ邋Ｃ．邋ａｌｂｉｃａｎｓ邋（２＊１０５邋ｆｕｎｇａｌ逡逑ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）邋ｗｅｒｅ邋ｉｎｊｅｃｔｅｄ邋ｉ．ｖ．邋ｉｎｔｏ邋６－８邋ｗｅｅｋｓ邋ｏｌｄ邋ｌｉｔｔｅｍｉａｔｅｓ邋ｏｆ邋ｄｉｓｔｉｎｃｔ邋ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ．邋４逡逑ｄａｙｓ邋ａｆｔｅｒ邋ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，邋ｋｉｄｎｅｙｓ邋ｗｅｒｅ邋ｈａｒｖｅｓｔｅｄ邋ａｎｄ邋ｆｉｘｅｄ邋ｂｙ邋１０％邋ｆｏｎｎａｌｉｎ邋ａｎｄ逡逑ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ邋ｓｅｃｔｉｏｎｓ邋ｗｅｒｅ邋ｓｔａｉｎｅｄ邋ｂｙ邋ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ邋ａｎｄ邋ｅｏｓｉｎ邋ｏｒ邋ｐｅｒｉｏｄｉｃ逡逑ａｃｉｄ－Ｓｃｈｉｆｆ，邋ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．邋（Ｃ）邋Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ邋ｓｃｏｒｅｓ邋ｏｆ邋ＤＣＩＲ＋／＋邋ａｎｄ邋ＤＣＩＲ＂邋ｍｏｕｓｅ邋ｋｉｄｎｅｙｓ逡逑ｗｅｒｅ邋ｍｅａｓｕｒｅｄ．邋（Ｄ－Ｆ）邋ＤＣＩＲ＋／＋邋ａｎｄ邋ＤＣＩＲ＂邋ｍｉｃｅ邋ｗｅｒｅ邋ｉｎｆｅｃｔｅｄ邋ｉ．ｖ．邋ｗｉｔｈ邋Ｃ．邋ａｌｂｉｃａｎｓ逡逑（２ｘｌ0５邋ｆｕｎｇａｌ邋ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）邋．邋４ｄ邋ａｆｔｅｒ邋ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，邋ｔｈｅ邋ｍｉｃｅ邋ｗｅｒｅ邋ｓａｃｒｉｆｉｃｅｄ邋ａｎｄ邋ｋｉｄｎｅｙ

包括Ｓｒｃ和Ｓｙｋ在内的蛋白醅氨酸激酶可通过启动一系列酪氨酸磷酸化事件在逡逑Ｃ型凝集素受体信号传导中起关键作用［１９］，于是我们比较了白色念珠菌刺激后的逡逑ＤＣＩＲ＋／＋和ＤＣＩＲ－Ａ小鼠腹腔巨噬细胞内全蛋白的酪氨酸磷酸化水平（图３．６ＡＪＢ），逡逑结果发现刺激后ＤＣＩＲ＂？小鼠细胞内的酪氨酸磷酸化水平显著高于ＤＣＩＲ＋／＋小鼠，尤逡逑其是６５ＫＤ－７５ＫＤ之间条带存在明显差异。逡逑ＤＣＩＲ的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ＩＴＩＭ），ＩＴＩＭ可以与Ｓｒｃ同源逡逑性２邋（ＳＨ２）结构域相互作用，其中包括蛋白酪氨酸磷酸酶（ＳＨＰ）邋１和ＳＨＰ－２或逡逑含有ＳＨ２结构域的肌醇５－磷酸酶（ＳＨＩＰ），这些磷酸酶能够去磷酸化信号分子逡逑ＤＣＩＲ的ＩＴＩＭ基序发生磷酸化后能够招募ＳＨＰ－１和ＳＨＰ－２邋［２１，２２］。文献有报道结核逡逑杆菌的刺激能使ＤＣＩＲ＋ＤＣ内ＳＨＰ２（Ｙ５４２）而非ＳＨＰ１的磷酸化水平显著上升ｔ２３］，逡逑此外ＳＨＰ２中Ｙ５１１和Ｙ５４２被Ｓｒｃ和Ｓｙｋ磷酸化后能募集Ｓｙｋ到ｄｅｃｔｉｎ－１，邋ｄｅｃｔｉｎ－２／３逡逑以及Ｍｉｎｃｌｅ受体

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本文编号：2794967