人胚胎干细胞向多巴胺前体细胞的分化研究
【学位单位】:曲阜师范大学
【学位级别】:硕士
【学位年份】:2019
【中图分类】:R329.2
【部分图文】:
帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是一种中枢神经系统发生退行性病变的一类疾患者会出现身体震颤、肌肉僵直、身体姿势不能保持平衡等的运动症状和嗅觉发生便秘、睡眠行为和精神方面异常等的非运动方面的症状,严重影响了患者的工作和生1.2 发病机制多巴胺神经元主要分布于嗅球到中脑的区域(图 1.1)。中脑区域的多巴胺神经元有三群,分别位于红核后区(A8),黑质致密部(substantia nigra compacta pars,SN(A9),腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTN)(A10)[38]。其中位于的神经元,主要投射到背外侧纹状体的尾状核和壳核,其退行性病变将导致 PD[3]。SNc 区域的神经元发出的上行纤维投射到纹状体,形成黑质—纹状体通路并分泌和释放多巴胺,区域病变是造成帕金森症的直接原因。VTN 区域的 DA 神经元投射至伏隔核的边缘形成中脑边缘叶通路,它的过度活跃与精神分裂症及药物成瘾有关。红核后区 DA 神投射至大脑前额叶皮层,与情绪和动机有关。
6图 1.2 多巴胺神经元的分化策略[28]Figure1.2 Protocols for the differentiation of mDAneurons.[28]多项研究证实,只有中脑区域特异性神经细胞可以在移植部位很好的生存并起功能,杂质细胞会影响 TH+神经元数量和行为改善效果。而且,EN1+的中脑特异多巴胺神经细胞移植后在体内所生成 TH+神经元的数量、体积及密度都是最佳的。因此,EN1 作为中脑黑
一定可以实现这一目的,帕金森病这类由特定细胞病变引起的疾病将能通过细胞替代得到有效治疗。由于前述临床级干细胞、功能性 DA 神经元获得技术取得重要进展,临床级别条件分化的 DA 神经元在啮齿类和非人灵长类 PD 模型中显示出令人鼓舞的结果,基于临床级干细胞分化的 DA 神经元移植治疗帕金森病的临床试验条件已经成熟[17,29]。但是,这种治疗方法的推广和普及尚面临一定的问题,需要大量的临床前和临床研究对细胞治疗的安全性和有效性进行全面评价。1. 细胞移植能否成为常规由于帕金森病的发病部位的特殊性和行使功能的重要性,治疗上存在许多困难。要用细胞移植的方式治疗帕金森病,需要通过神经外科手术将细胞递送到纹状体区,特别是豆状核的壳部。因此,即使干细胞治疗的安全性和有效性得到充分的验证,如何进一步优化细胞治疗的途径,尽可能减少手术创伤,是有效推动细胞移植治疗广泛应用于临床的重要前提之一。2. 哪种细胞来源更可能用于移植针对退行性变的细胞替代治疗,将来主要会面临着两种选择(图 1.3,图 1.4),是用胚胎干细胞分化的 DA 神经元,还是用自体细胞进行重编程或转分化获得个性化的 DA 神经元进行移植。
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4 王U
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