冷刺激诱导的弱精子症大鼠模型肾上腺轴与甲状腺轴功能改变的研究

发布时间：2020-11-19 12:31

　　 目的:研究冷刺激诱导建立的弱精子症模型大鼠HPA轴与HPT轴功能改变,探讨其生殖生物学意义。方法:取28只SPF级性成熟雄性SD大鼠随机分为正常对照组(N组,12只)与冷刺激组(C组,16只)。造模结束前对大鼠一般情况包括精神状态、体重、核心体温、尿量等进行检测。23周后通过精子功能的评定筛选弱精子症大鼠并建立弱精子症组(CA组),同时取外周血清、HPA轴、HPT轴相关组织;ELISA法和放射免疫法测定各组大鼠外周血清HPA、HPT轴相关激素水平,并在光镜下观察HPA轴和HPT轴相关组织形态学改变。结果:与N组相比,CA组大鼠反应迟钝,活动能力降低,夹尾试验评分显著降低,核心体温及尿量升高,差异显著(P0.05)。血清激素结果表现为CA组EPI显著升高,T3/T4比值亦显著升高,差异均具有统计学意义(P0.05)。光镜下可见N组各组织形态正常,与N组相比,CA组下丘脑室旁核神经细胞增生,排列紊乱;垂体细胞水肿,血窦不明显,嗜酸性细胞增多;肾上腺以皮、髓质水肿改变为主;甲状腺滤泡萎缩,上皮细胞增生。结论:冷刺激诱导建立的弱精子症大鼠模型可发生HPA轴功能改变,呈现慢性应激反应现象,提示,HPA轴功能改变参与该模型弱精子症的的发生发展过程。
【部分图文】：

光镜下各组垂体HE染色结果

冷环境可显著降低哺乳动物生殖机能[8]，目前，冷环境诱导的大鼠模型的研究中普遍认为，冷刺激可显著降低大鼠附睾尾精子活力。究其原因，有学者认为是由短期冷环境暴露使能量自生殖发育转移至代谢优先引起生殖抑制[6]，或是因冷水浸泡导致的睾丸、附睾抗氧化失衡而削弱精子功能[9]，亦或是冷水浸泡引发急、慢性应激反应激活凋亡途径干扰生殖机能[4]。然而，虽然冷环境暴露与冷水浸泡都通过增加血管收缩、代谢热产生和增加交感神经活动发挥作用，但研究表明，浸入5℃的水中可能会在数小时内危及生命，而暴露于0至5℃的冷环境中可存活数天[10]。由此可见，冷刺激干预方式的不同，弱精子症的发展过程或结局可能存在一定差别，同时环境因素带来的影响更为长久且广泛。本研究前期通过4±0.5℃冷环境刺激23周后成功建立弱精子症大鼠模型，精子活力、精子活率均显著降低，较好的拟合了弱精子症的发病机理。目前关于冷刺激如何诱导产生弱精子症的研究较少，其发病机制尚无较为系统的阐述，因此，通过多角度研究冷刺激诱导产生的弱精子症机制研究便尤为重要。图4 光镜下各组甲状腺HE染色结果

图3 光镜下各组肾上腺HE染色结果目前的研究中认为，处于慢性应激的大鼠具有以下表现：（1）行为模式改变，包括活动能力降低等抑郁样表现[11]。（2)HPA轴激活。此外，有研究报道，慢性应激反应还可引起大鼠核心体温（肛温）升高[12]，痛觉迟钝[13]及体重降低。本研究结果中大鼠的一般情况可以反应出模型组大鼠存在反应迟钝（痛阈降低）、倦怠少动（喜扎堆、尾部悬挂时反应、探索行为减少）、肛温增加等慢性应激反应改变。此外，本研究通过检测各组大鼠外周血清中HPA轴及HPT轴相关激素含量发现，CA组EPI显著升高（P<0.05),CORT虽然较N组明显升高，但经统计学处理后，可见组间差异无统计学意义（P>0.05），可能和样本含量有一定的关系，同时可见NA在CA组与N组织间亦无显著性差异（P>0.05）；甲状腺功能相关激素变化也无显著性差异（P>0.05）。HPA轴受下丘脑室旁核调控，分泌促肾上腺皮质激素释放激素作用于垂体，启动应激状态下一系列内分泌改变。除此之外，HPT轴相关激素同样参与应激反应时机体的全身性反应[14]，与N组相比，CA组下丘脑室旁核可见神经细胞增值及形态发生改变，同时垂体中嗜碱性细胞的减少，与N组相比，CA组肾上腺束状带可见空泡变性，网状带较N组增宽且充血，髓质水肿；甲状腺上皮呈立方上皮略增厚，部分胶质排空明显。结果表明，该模型属于由冷刺激引发的冷应激性大鼠模型，同时，肾上腺功能的紊乱与该模型中大鼠弱精子症的发生密切相关。关于HPT轴而言，虽CA组甲状腺功能相关激素含量无明显差异，但甲状腺形态改变说明CA组甲状腺滤泡分泌较为活跃。机体内所有T4及20%T3由甲状腺滤泡产生，而大部分T3由T4转化而来。研究报道[6]啮齿动物暴露于冷环境T3水平急性应激期显著增高，慢性应激期降低。因此，本研究结果中，CA组较N组的T3升高，T4降低未见显著性差异可能与冷刺激时间长短及样本含量有关。但T3/T4较N组显著升高，具体原因可能和T3向T4转变增多相关[6]，提示，该模型甲状腺功能亦发生一定改变，并且甲状腺功能改变在冷刺激诱导的大鼠弱精子症模型形成过程中也发挥一定作用。肾上腺作为内分泌腺，不仅产生盐皮质激素及少量雄激素，而且通过调节分泌产生糖皮质激素（CORT）、EPI成为应激反应时的主要内分泌腺[15]。同时，HPA轴与HPG轴可分泌相关激素产生相互作用[16,17]。而在前期的研究中，该模型大鼠黄体生成素、卵泡刺激素水平降低，这与国外研究的应激大鼠模型结果一致[18]，因此，我们认为应激反应在该模型大鼠弱精子症的形成过程中发挥首要作用，并由此影响大鼠神经-内分泌整体功能改变。
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