单克隆抗体N连接型糖基化的动态图建模及仿真平台开发

发布时间：2017-04-12 18:07

  本文关键词：单克隆抗体N连接型糖基化的动态图建模及仿真平台开发，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：单克隆抗体药物是当前国际市场上最具价值的药品种类之一。虽然单抗药品需求量大,但由于对单抗药制造机理的不了解和批量制备工艺的不成熟,药品的产量明显供不应求。糖基化反应是单克隆抗体制备过程中非常重要的一个环节,而且大多数单抗药品制备涉及的都是N连接型的糖基化反应。N连接型的糖基化反应过程的研究涉及糖基化反应网络和糖基化反应的动态模型,另外快速准确地对糖基化反应过程进行仿真计算也是非常重要的。因此本文针对糖基化反应网络和糖基化反应的动态模型以及N连接型的糖基化反应仿真计算平台的研发进行了研究和探索,主要分为以下三个方面：针对糖基化反应网络的生成问题,引入图论的方法,使用图模型表示N连接糖型结构和N连接型糖基化反应网络。在图表示的基础上,N连接型糖基化反应的发生条件可以使用糖基化反应规则表来表示。配合分支限界法,使用糖基化反应规则表可以生成相应的糖基化反应网络。针对建立糖基化反应动态模型的问题,指出N连接型糖基化反应的动态模型包含两个部分,一是糖蛋白的转运过程,二是N连接型糖基化的反应过程。糖蛋白的转运过程描述的是合成的蛋白质是如何在高尔基体内各个膜囊间顺次转移的,而N连接型糖基化的反应过程描述的是在合成的蛋白质上是如何连接寡糖链,并且这些寡糖链是如何在糖基转移酶和糖苷酶的作用下连接新的单糖的。综合两部分的反应方程,可以得到N连接型糖基化反应的动态方程,从而可以通过仿真计算得出相应的动态过程。针对N连接型的糖基化反应仿真计算的问题,研发了N连接型糖基化反应仿真平台GMV。GMV包括五个模块,分别是规则选择与网络生成模块、网络可视化与搜索模块、参数设定模块、微分方程计算模块和在线式遗传算法模块。在GMV中,用户可以借助图形界面,方便地设置各类模型参数,并可以通过糖基化反应动态过程监测窗口观察各个糖型含量的变化情况,另外还可以通过遗传算法模块自动调整反应参数使得仿真结果与实验结果相符。
【关键词】：N连接糖基化 图模型 动态模型 仿真平台 遗传算法
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R392;TP391.9
【目录】：

• 学位论文数据集3-4
• 摘要4-6
• abstract6-12
• 第一章 绪论12-18
• 1.1 论文研究背景12-13
• 1.2 糖基化反应数学模型研究现状13-15
• 1.3 系统生物学工具研究现状15-16
• 1.4 课题来源16-17
• 1.5 论文结构与内容17-18
• 第二章 N连接型糖基化反应的数学模型概述18-28
• 2.1 N连接型糖基化的反应机理18-22
• 2.1.1 高尔基体结构19-20
• 2.1.2 糖基化反应网络20-22
• 2.1.3 糖基化反应催化酶的空间分布22
• 2.2 N连接型糖基化反应的模型参数22-26
• 2.2.1 糖蛋白转运速率22-23
• 2.2.2 糖蛋白合成产量23-24
• 2.2.3 高尔基体膜囊体积24
• 2.2.4 酶的空间分布24-25
• 2.2.5 表观解离常数25
• 2.2.6 表观最大反应速率25-26
• 2.3 小结26-28
• 第三章 基于图论的N连接型糖基化反应的动态模型28-52
• 3.1 基于图论的N连接型糖基化反应网络28-42
• 3.1.1 N连接糖型结构30-33
• 3.1.2 N连接型糖基化反应网络33-34
• 3.1.3 N连接型糖基化反应规则表34-38
• 3.1.4 N连接型糖基化反应网络的生成算法38-42
• 3.2 N连接型糖基化反应的动态模型42-50
• 3.2.1 糖蛋白转运过程42-44
• 3.2.2 N连接型糖基化反应过程44-50
• 3.3 小结50-52
• 第四章 N连接型糖基化反应仿真平台52-76
• 4.1 N连接型糖基化反应仿真平台设计52-63
• 4.1.1 规则选择与网络生成模块53-56
• 4.1.2 网络可视化与搜索模块56-58
• 4.1.3 参数设定模块58-59
• 4.1.4 微分方程计算模块59-61
• 4.1.5 在线式遗传算法模块61-63
• 4.2 基于糖基化反应仿真平台的模拟实验63-74
• 4.2.1 糖基化反应仿真平台的基本操作63-70
• 4.2.2 催化酶影响的量化分析70-74
• 4.3 小结74-76
• 第五章 总结与展望76-78
• 5.1 总结76-77
• 5.2 展望77-78
• 参考文献78-82
• 致谢82-84
• 研究成果及发表的学术论文84-86
• 作者及导师简介86-88
• 附件88-89

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