抗生素耐药靶蛋白金属β-内酰胺酶及其耐药菌的抑制研究
发布时间：2022-11-08 22:33
抗生素在临床上的过度使用导致大量细菌产生耐药性。耐药细菌,包括近年在全球蔓延的“超级细菌”已导致几乎所有抗生素失效。因而,耐药细菌的抑制是各国政府、医药行业和学术界目前密切关注的热点。应对细菌耐药的理想策略是研究和发展细菌耐药靶蛋白的抑制剂,以其与抗生素协同使用来完成抑制。另外,近年来发展的光动力学灭菌疗法,对耐药细菌的灭活显示出极大潜力。朝着这一目标,本论文致力于细菌耐药靶蛋白金属p-内酰胺酶及革兰氏阳性耐药细菌的抑制研究。具体内容有以下方面：1.表达、纯化并表征了B1、B2和B3亚组金属β-内酰胺酶CcrA、ImiS和L1；合成并表征了该类酶的快速检测试剂头孢硝噻吩；首次报道了两种对产金属β-内酰胺酶耐药菌株具有良好灭活效果的一氧化碳释放分子,并对其进行了灭菌活性评价。2.首次利用微量热法系统测定了金属β-内酰胺酶CcrA催化青霉素G、先锋V及亚胺培南水解反应的热力学参数,包括活化吉布斯自由能、活化焓、活化熵及表观活化能等；使用稳态动力学方法测定了相关反应动力学参数。实验结果为进一步研究金属p-内酰胺酶与细菌对p-内酰胺抗生素的耐药机理提供了数据基础。3.常规光动力学灭菌疗法的缺点...
【文章页数】：220 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
1.1 抗生素与细菌耐药
1.1.1 抗生素的发展和细菌耐药问题的产生
1.1.2 β-内酰胺抗生素
1.1.3 细菌对β-内酰胺抗生素的耐药机理
1.1.4 万古霉素
1.1.5 细菌对万古霉素的耐药机理
1.2 金属β-内酰胺酶
1.2.1 β-内酰胺酶
1.2.2 金属β-内酰胺酶
1.3 耐药细菌的应对策略
1.3.1 金属β-内酰胺酶抑制剂的开发
1.3.2 光动力学灭菌疗法
1.3.3 一氧化碳释放分子灭菌
1.4 选题意义与研究思路
参考文献
第二章 金属β-内酰胺酶的纯化、表征及其耐药细菌的抑制研究
2.1 研究背景
2.2 材料与方法
2.2.1 材料
2.2.2 金属β-内酰胺酶的纯化
2.2.3 金属β-内酰胺酶的表征及其底物头孢硝噻吩的合成
2.2.4 产金属β-内酰胺酶耐药细菌的抑制研究
2.3 结果与讨论
2.3.1 金属β-内酰胺酶的纯化及SDS-PAGE凝胶电泳
2.3.2 金属β-内酰胺酶及其底物头孢硝噻吩的光谱表征与活性评价
2.3.3 一氧化碳释放分子对产金属β-内酰胺酶耐药细菌的抑制评价
2.4 本章小结
参考文献
第三章 金属β-内酰胺酶CcrA的动力学和热力学研究
3.1 研究背景
3.2 材料与方法
3.2.1 材料
3.2.2 CcrA催化β-内酰胺抗生素水解反应的动力学参数测定
3.2.3 CcrA催化β-内酰胺抗生素水解反应的热力学参数测定
3.3 结果与讨论
3.3.1 CcrA催化β-内酰胺抗生素水解反应的动力学结果分析
3.3.2 动力学实验小结
3.3.3 CcrA催化β-内酰胺抗生素水解反应的热力学结果分析
3.3.4. 热力学实验小结
3.4 本章小结
参考文献
第四章 卟啉及卟啉-万古霉素缀合物的合成与光动力学活性研究
4.1 研究背景
4.2 材料与方法
4.2.1 材料
4.2.2 卟啉及卟啉-万古霉素缀合物的合成
4.2.3 生物表征方法
4.3 结果与讨论
4.3.1 卟啉及卟啉-万古霉素缀合物的合成与光谱表征
4.3.2 光敏剂的筛选及光动力学灭菌效果评价
4.3.3 卟啉及卟啉-万古霉素体外灭菌效能分析
4.3.4 卟啉-万古霉素对耐药细菌选择性研究
4.4 本章小结
参考文献
第五章 金属β-内酰胺酶抑制剂唑基硫代乙酰胺衍生物的合成及活性研究
5.1 研究背景
5.2 材料与方法
5.2.1 材料
5.2.2 唑基硫代乙酰胺衍生物的合成
5.2.3 唑基硫代乙酰胺衍生物对金属β-内酰胺酶抑制活性测定
5.3 结果与讨论
5.3.1 唑基硫代乙酰胺衍生物的合成与光谱表征
5.3.2 唑基硫代乙酰胺衍生物对金属β-内酰胺酶抑制活性的评价
5.4 本章小结
参考文献
附录
攻读博士学位期间取得的研究成果
致谢
作者简介
【参考文献】：
期刊论文
[1]细菌耐药机制研究新进展[J]. 党京丹. 临床和实验医学杂志. 2009(09)
[2]化学反应的热动力学方程及其应用[J]. 高胜利,陈三平,胡荣祖,李焕勇,史启祯. 无机化学学报. 2002(04)
本文编号：3704675
【文章页数】：220 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
1.1 抗生素与细菌耐药
1.1.1 抗生素的发展和细菌耐药问题的产生
1.1.2 β-内酰胺抗生素
1.1.3 细菌对β-内酰胺抗生素的耐药机理
1.1.4 万古霉素
1.1.5 细菌对万古霉素的耐药机理
1.2 金属β-内酰胺酶
1.2.1 β-内酰胺酶
1.2.2 金属β-内酰胺酶
1.3 耐药细菌的应对策略
1.3.1 金属β-内酰胺酶抑制剂的开发
1.3.2 光动力学灭菌疗法
1.3.3 一氧化碳释放分子灭菌
1.4 选题意义与研究思路
参考文献
第二章 金属β-内酰胺酶的纯化、表征及其耐药细菌的抑制研究
2.1 研究背景
2.2 材料与方法
2.2.1 材料
2.2.2 金属β-内酰胺酶的纯化
2.2.3 金属β-内酰胺酶的表征及其底物头孢硝噻吩的合成
2.2.4 产金属β-内酰胺酶耐药细菌的抑制研究
2.3 结果与讨论
2.3.1 金属β-内酰胺酶的纯化及SDS-PAGE凝胶电泳
2.3.2 金属β-内酰胺酶及其底物头孢硝噻吩的光谱表征与活性评价
2.3.3 一氧化碳释放分子对产金属β-内酰胺酶耐药细菌的抑制评价
2.4 本章小结
参考文献
第三章 金属β-内酰胺酶CcrA的动力学和热力学研究
3.1 研究背景
3.2 材料与方法
3.2.1 材料
3.2.2 CcrA催化β-内酰胺抗生素水解反应的动力学参数测定
3.2.3 CcrA催化β-内酰胺抗生素水解反应的热力学参数测定
3.3 结果与讨论
3.3.1 CcrA催化β-内酰胺抗生素水解反应的动力学结果分析
3.3.2 动力学实验小结
3.3.3 CcrA催化β-内酰胺抗生素水解反应的热力学结果分析
3.3.4. 热力学实验小结
3.4 本章小结
参考文献
第四章 卟啉及卟啉-万古霉素缀合物的合成与光动力学活性研究
4.1 研究背景
4.2 材料与方法
4.2.1 材料
4.2.2 卟啉及卟啉-万古霉素缀合物的合成
4.2.3 生物表征方法
4.3 结果与讨论
4.3.1 卟啉及卟啉-万古霉素缀合物的合成与光谱表征
4.3.2 光敏剂的筛选及光动力学灭菌效果评价
4.3.3 卟啉及卟啉-万古霉素体外灭菌效能分析
4.3.4 卟啉-万古霉素对耐药细菌选择性研究
4.4 本章小结
参考文献
第五章 金属β-内酰胺酶抑制剂唑基硫代乙酰胺衍生物的合成及活性研究
5.1 研究背景
5.2 材料与方法
5.2.1 材料
5.2.2 唑基硫代乙酰胺衍生物的合成
5.2.3 唑基硫代乙酰胺衍生物对金属β-内酰胺酶抑制活性测定
5.3 结果与讨论
5.3.1 唑基硫代乙酰胺衍生物的合成与光谱表征
5.3.2 唑基硫代乙酰胺衍生物对金属β-内酰胺酶抑制活性的评价
5.4 本章小结
参考文献
附录
攻读博士学位期间取得的研究成果
致谢
作者简介
【参考文献】：
期刊论文
[1]细菌耐药机制研究新进展[J]. 党京丹. 临床和实验医学杂志. 2009(09)
[2]化学反应的热动力学方程及其应用[J]. 高胜利,陈三平,胡荣祖,李焕勇,史启祯. 无机化学学报. 2002(04)
本文编号：3704675
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