APOE基因亚型对创伤性脑损伤后COG1410早期神经保护作用的影响

发布时间：2017-12-02 01:11

  本文关键词：APOE基因亚型对创伤性脑损伤后COG1410早期神经保护作用的影响

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【摘要】：目的:创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是神经外科常见急重症之一,严重威胁着人类的生命安全,然而目前为止,《颅脑创伤病人脑保护药物治疗指南》及《颅脑创伤规范化治疗》等均表明,国内外尚无一种神经保护药物具有确切的临床疗效,因此,开发有效的脑损伤保护药物非常迫切。目前,载脂蛋白E(载脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOE表示其基因,apoE表示其相应蛋白)基因亚型与脑损伤的机制研究及其apoE拟肽(COG1410)潜在的神经保护作用已受到关注。我们的前期研究表明:APOEε4亚型是颅脑创伤急性期(7天)患者病情加重的风险基因;而apoE拟肽在动物颅脑创伤早期具有一定的神经保护作用。然而,APOE亚型是否影响apoE拟肽的神经保护作用仍存在争议。因此,本文着重探讨APOE亚型对创伤性脑损伤后COG1410早期神经保护作用的影响。方法:以APOE转基因鼠(ε3、ε4)及APOE敲除鼠(APOE(-/-))作为研究对象,各型鼠随机分为TBI+COG1410组(30只)、TBI+生理盐水组(30只)和假手术组(10只),TBI+COG1410组和TBI+生理盐水组又分为3个亚组:1d、3d、7d,每组10只,采用PSI脑损伤撞击器精确打击制备脑创伤模型,并于伤后30min内首次经尾静脉注射COG1410(1mg/kg)或生理盐水(同容积)。早期脑损伤检测指标包括伤后连续7d的神经功能学测试(转棒时间),以及伤后1d、3d、7d的脑水肿检测和淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)在创伤周围胼胝体区的半定量表达。结果:1.内源性APOE基因多态性对脑创伤后的影响在不同APOE基因型小鼠中,ε3鼠在伤后前3d的转棒时间明显优于ε4鼠(P0.05),而在脑水肿方面二者之间不存在统计学意义(P0.05);在ε3鼠和APOE(-/-)鼠的比较中,在伤后前4d的转棒时间以及伤后1,3d的脑水肿都具有统计学意义(P0.05);而在ε4鼠和APOE(-/-)鼠的比较,在各方面参数的差异都不具有统计学意义(P0.05)。2.COG1410对不同基因鼠早期脑损伤后的影响在TBI+COG1410组和TBI+生理盐水组的对比中,COG1410在ε3鼠中具有增加伤后4-7d的转棒时间(P0.05),同时也可减轻伤后3d、7d的脑组织含水量(P0.05);而在ε4鼠和APOE(-/-)鼠中,COG1410不仅可以增加伤后1-7d的转棒时间(P0.05),同时也可改善伤后1d、3d及7d的脑组织含水量(P0.05);说明COG1410在三种小鼠中都具有促进其运动功能恢复和减轻脑水肿的作用,且在APOE(-/-)鼠和ε4鼠中具有更明显的效果。此外,COG1410可以减轻ε3鼠和APOE(-/-)鼠在伤后1d、3d、7d的APP表达(P0.05),却在ε4鼠伤后1d、3d、7d的APP表达中没有统计学意义(P0.05)。说明COG1410在ε3和APOE(-/-)鼠中具有减轻轴突损伤的效果,在ε4鼠中没有效果。结论:APOE基因亚型能够影响颅脑创伤后早期脑损伤程度,且APOEε4基因作为一种高危基因,与急性颅脑创伤中的不良预后有关;而COG1410作为一种新型的神经保护剂,在APOEε3/3和APOEε4/4基因型中,均具有降低早期脑损伤、改善预后的作用,因此将其作为一种新型的神经保护药物运用于临床是非常有前途的。
【学位授予单位】：四川医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R651.15

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本文编号：1243094