阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的基础与临床研究

发布时间：2018-03-20 02:02

  本文选题：慢性硬膜下血肿　切入点：血管再生　出处：《天津医科大学》2015年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景和目的:慢性硬膜下血肿(CSDH)发病机理尚不明确,高渗学说已遭否定,纤溶亢进和包膜出血学说尚缺乏可靠依据,而CSDH的非手术治疗仍无有效手段。本课题前期研究显示:大鼠硬膜下血肿吸收与血肿包膜新生血管密切相关,药物干预下调内皮祖细胞(EPC)水平可使血肿吸收延迟;临床检测发现多数CSDH患者EPC水平低于正常。提示,CSDH形成、吸收可能与EPC介导包膜血管生成、修复相关。本课题拟探明CSDH发病机理,找出影响CSDH形成和转归的主要因素,提出相关调控方法,为建立临床防治CSDH的新策略奠定基础。方法:基础实验部分:通过鼠尾胶原硬膜下血肿造模,混入VEGF因子,检测比较血肿体积、血肿包膜组化、外周血中EPC水平及血肿VEGFR-1,VEGFR-2,Ang-1,Ang-2 and Tie-2表达等变化。通过改良大鼠硬膜下造模,并且按照口服Atorvastatin(阿托伐他汀)的不同剂量,将实验动物分为3组:对照组(saline-treated)、小剂量组(3mg/kg/day)以及大剂量组(8mg/kg/day)。利用MRI观察大鼠血肿体积动态变化。应用HE染色、透射电镜、免疫组化、流式细胞、实时定量PCR、ELISA技术分别测量造模后不同观察点新生血肿包膜病生理结构特点、外周血内皮祖细胞数量、新生血管及平滑肌样细胞密度、外周血及血肿包膜血管生成相关因子VEGF、TGF-β、MMP-9以及Ang-1/2的表达变化,以及炎症相关因子(TNF-α,IL-6以及IL-10)表达。动态检测大鼠的行为学变化,分析相关干预因素之间的关系。临床实验部分:观察实验中,收集临床慢性硬膜下血肿钻孔术患者的外周血行流式EPC检测,并行预后分析。干预实验中,收集年龄"g18岁,90岁,MGS-GCS(The Markwalder Chronic Subdural Haematoma Scale Grade)分级为2级(包括2级)以下、短时间内不会发生脑疝,无立即手术处理必要的CSDH患者,进行口服Atorvastatin志愿者治疗,方法为20mg/晚,持续1月~12月。选择服药后第1、3月复查影像,随访2年者每年复查影像。服药期间定期复查肝功能并门诊随访其可能副作用。所有患者禁止应用糖皮质激素、促进血循环和其他可能影响血管生成的药物。若患者突发意识状态恶化、血肿量增多、脑疝风险增大等,则及时转为手术治疗。统计患者基本流行病学资料,计量治疗前后血肿量变化,以MGS-GCS级,日常生活能力评估(Activities of Daily Life-the Barthel Index scale,ADL-BI)对患者疗效进行综合评价,并统计患者治疗时间与花费。结果:基础实验部分,正常大鼠经造模后,外周血EPC经历先增高后逐步下降,至造模后6天左右回落到正常基线水平。其中死亡大鼠的外周血EPC水平造模后经历短暂升高后,迅速下降至正常基线水平以下。VEGF干预实验中,不同那个时间点VEGF组的血肿新生包膜上的新生血管较对照组有较多不连续的内皮细胞层,且血肿体积要明显大于空白组。Atorvastatin干预实验中显示,7天时小剂量Atorvastatin组大鼠血肿吸收明显快于对照组、大剂量组,而对照组与大剂量组血肿体积无统计学差异;大、小剂量组外周血EPC水平明显高于对照组,且大剂量组高于小剂量组;小剂量组包膜血管相关因子表现为VEFG、TGF-β、MMP-9低表达,且Ang-1/Ang-2比值显著高于对照组及大剂量组。通过与采用生理盐水治疗的对照组相比,实验组中Atorvastatin并没有改变IL-10的基因和蛋白水平的表达,但是却明显减低了TNF-α和IL-6的基因和蛋白水平的表达以及VEGF基因的表达。临床试验部分:CSDH患者血清中EPC水平低于健康志愿者对照组人群平均水平,并且手术后复发患者的EPC水平,明显低于手术后未复发者。23例Atorvastatin保守治疗CSDH患者中,除1例患者行Atorvastatin保守治疗期间出现明显神智状态恶化、血肿增大,转为行钻孔血肿引流术外,其余22例患者口服Atorvastatin时间1~12个月(3.976±3.505月)。服药前硬膜下血肿体积平均为47.38±18.50 ml;1月后血肿体积明显缩小为17.05±14.05ml,神经体征及MGS-GCS分级情况较服药前明显好转;3月后,15例患者(71.4%)血肿完全吸收,6例患者(28.6%)血肿吸收平均超过71.38%±11.86%。结论:硬膜下血肿的吸收速度不但与血肿包膜新生血管数量相关,更与包膜中成熟稳定的血管形成紧密相关;小剂量Atorvastatin通过抑制血肿腔局部炎症反应、促进成熟稳定的血管生成,使得血肿吸收加速。CSDH患者血清中EPC水平明显低于正常水平,并且与CSDH患者的发生和血肿复发密切相关。口服Atorvastatin治疗可以促进慢性硬膜下血肿吸收,该方法简单、安全、经济,具有巨大的的临床应用前景,但尚需进一步的基础实验及前瞻性随机对照试验加以证实。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R651.15

【共引文献】

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本文编号：1636992