肝衰竭凝血功能障碍与脓毒症的临床与基础实验相关研究

发布时间：2018-12-11 06:21

【摘要】：肝衰竭的发病机制非常复杂，目前公认主要包括两方面：一是各种因素对肝细胞的直接损伤，如药物、病毒等，另一种则为免疫机制，例如通过细胞因子或内毒素等介导的免疫损伤。凝血功能障碍是肝衰竭临床主要特征之一，而因肝衰竭入住ICU的患者往往多合并有脓毒症，预后更差。本研究旨在探讨肝衰竭合并脓毒症中凝血因子的水平变化及炎症因子在其中的作用。实验主要由以下几部分构成：第一部分肝衰竭凝血功能障碍与脓毒症的临床相关性研究目的：肝衰竭与脓毒症患者凝血功能的临床检测及预后判断方法：1常规检测肝衰竭合并脓毒症患者的血浆纤维蛋白原FIB（I因子）、凝血因子Ⅱ（Ⅱ因子）、凝血因子Ⅶ（Ⅶ因子）、凝血因子Ⅴ（Ⅴ因子）、钙离子（IⅤ因子）、抗凝血酶Ⅲ（AT3）、血小板（PLT）、平均血小板体积（MPV）、D-二聚体、凝血酶原时间（PTA）、和纤维蛋白降解产物（FDP）水平，并与肝衰竭组、肝硬化组进行比较。2对30例肝衰竭合并脓毒症组进行血栓弹力图的检测，并与30例肝衰竭组、30例肝硬化组进行比较。3对肝衰竭合并脓毒症患者进行单因素及多因素logistic回归分析并建立回归方程。结果：1肝衰竭合并脓毒症患者FIB（1.12±0.56g/L）、Ⅱ因子（15.77±9.82%）、Ⅶ因子（12.29±11.47%）、Ⅴ因子（19.48±17.64%）、AT3（14.41±8.31%）、PLT（34.41±22.07X109）、MPV（10.65±1.11fL）、D二聚体（13.64±5.54mg/L）、和FDP（23.40±16.89ug/ml）水平与对照组相比较，差异均有显著性(P 0.05)。2肝衰竭合并脓毒症患者的血栓弹力图参数中，K值（7.44±2.49）、R值（19.10±2.73）、angle（25.61±9.42）、MA（19.71±6.61）、CI（9.80±3.33）水平与对照组相比较，差异均有显著性(P 0.05)。3获得的Logistic回归预测模型为：p=1/(1+e(-0.128*X1-0.058*X2+0.211*X3+0.2*X4+0.25))，此回归方程判断预后好坏的特异度，灵敏度和准确度分别为92%、93.9%、92.8%。在这11个因素中，Ⅶ因子（OR=0.88,95%CI:0.787~0.985）、PLT (OR=0.944，95%CI:0.907~0.982)、FDP(OR=1.235，95%CI:1.052~1.451)、D二聚体（OR=1.235，95%CI:1.076~1.388）4个因素进入回归方程。结论：当肝衰竭伴随有脓毒症时，其凝血障碍加剧。在总计11个凝血障碍相关因素中，Ⅶ因子、PLT、FDP、D二聚体这4个因素可能是影响慢加急性肝衰竭合并脓毒症预后的独立因素。第二部分肝衰竭凝血功能障碍与脓毒症时炎症因子IL-4、IL-6、IL10、IL-17表达水平的研究目的：检测炎症因子IL-4、IL-6、 IL10、IL-17在肝衰竭凝血功能障碍与脓毒症中的水平。方法：ELISA方法检测30例肝衰竭合并脓毒症患者炎症因子IL-4，IL-6，IL10和IL-17表达水平，并与30例肝衰竭患者、30例肝硬化患者之间的比较。结果：肝衰竭合并脓毒症患者炎症因子IL-6（61.64±14.38pg/ml）、IL-10（49.43±8.15pg/ml）、IL-17（685.27±122.91pg/ml）与对照组比较有显著差异（P0.05），IL-4（21.54±5.59pg/ml）无明显差异（P0.05）。结论：当肝衰竭合并有脓毒症时，IL-6、IL-10、IL-17表达水平明显升高。第三部分阻断IL-6可能提高小鼠脓毒症易感性的初步研究目的：建立IBD小鼠，验证IL-6在炎症时发挥的作用，并且探寻IL-6的作用机制。方法：通过枸橼酸杆菌灌胃法，建立IBD小鼠模型；以灭活的枸橼酸杆菌灌胃作为对照，通过流式细胞术检测IBD小鼠及对照组之间小肠派氏结、肠系膜淋巴结中Th17细胞的含量；对IBD小鼠进行静脉注射IL-6的中和抗体，，以注射IgG抗体作为对照，进行Th17细胞的检测及计算建模成功率。结果：需选择5周龄小鼠适合建立IBD小鼠模型；在小肠派氏结中产生的CD4+T细胞中IL-17A+Th细胞比例明显增加；IL-6中和抗体处理的IBD小鼠降低了IL-17A+Th细胞的比例，提高了IBD小鼠建模成功率。结论：Th17细胞的分化和活化需要IL-6的诱导。通过Th-17的途径，IL-6水平的下降导致了实验小鼠更易于发生肠源性感染，基于肝衰竭脓毒症来自于肠源性感染的重要性，IL-6水平与小鼠肠源性感染的发生率的显著差别可以初步推断，IL-6在人类肝衰竭合并脓毒症时的水平升高，可能属于机体的免疫防御机制，但由此又可能会同时带来加重凝血功能障碍的不良后果。
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【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R575.3

【参考文献】