环氧合酶-2在脓毒症髓源抑制细胞增殖和免疫抑制中的作用

发布时间：2020-04-19 23:10

【摘要】：背景和目的：脓毒症时机体发生一系列复杂的免疫反应。脓毒症后期,机体免疫抑制导致的继发感染是脓毒症患者的主要死亡原因,但目前对脓毒症免疫抑制发生的分子和细胞机制尚知之甚少。髓源抑制细胞(myeloid derived suppressor cells, MDSCs)是近年来发现的一组调节性免疫细胞,其主要特点是形态上为不成熟的髓系细胞、对效应T细胞具有强烈的抑制活性。MDSCs主要通过表达精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)耗竭精氨酸,阻断T细胞CD3ζ链合成,从而抑制T细胞增殖、诱导T细胞凋亡。此外,它还能通过耗竭半胱氨酸抑制T细胞增殖,通过表达诱生型一氧化氮合成酶(inducible NO synthease, iNOS)产生NO、合成氧自由基等抑制效应性T细胞的功能。大量研究表明,MDSCs聚集是脓毒症免疫抑制的重要机制,但目前对脓毒症时调控MDSCs增殖和活化的机制尚知之甚少。 环氧合酶(cyclooxygenase, COX)为膜磷脂一花生四烯酸-前列腺素代谢环路(MPL-AA-PGs)过程中的重要限速酶,在激素、促炎细胞因子、生长因子和促癌剂等的作用下呈诱生性表达,参与炎症、生殖和肿瘤形成。已有研究提示,环氧合酶一2(Cox-2)可调节前列腺素E2的合成,从而参与炎症反应。PGE2可调节精氨酸酶1表达,从而增强MDSCs的抑制活性。已有研究表明,在多种肿瘤中,Cox-2是MDSCs增殖和活化的重要机制；抑制Cox-2可逆转肿瘤诱导的免疫抑制,阻断肿瘤免疫逃逸,增强抗肿瘤免疫反应。但脓毒症中Cox-2在MDSCs扩增和活化中的作用。 方法：基于以上研究背景,本课题进行了以下研究：(1)建立小鼠盲肠结扎穿孔(CLP)脓毒症模型；在此基础上采用绿脓杆菌滴鼻,建立CLP二次打击模型。(2)以Cox-2抑制剂NS398(20mg/kg,腹腔内注射)作用于CLP脓毒症小鼠,对照组仅给予同等剂量的溶剂；(3)观察不同组小鼠的死亡率；(4)流式细胞术检测小鼠脾脏、骨髓和外周血中MDSCs比例；(5)自小鼠脾脏分离MDSC,混合淋巴细胞培养实验检测MDSC的抑制活性；(6)流式细胞术检测小鼠T细胞增殖、凋亡,迟发型超敏反应(DTH)检测小鼠体内T细胞反应情况。(7)免疫酶联吸附实验(ELISA)检测小鼠血清中细胞因子水平；(8)记录不同组小时接受绿脓杆菌二次打击后的死亡率,观察其对二次打击的抵抗力。 结果：Cox-2抑制剂NS398可促进脓毒症小鼠T细胞增殖(P0.05),但对T细胞凋亡无显著影响(P0.05)。NS398治疗组小鼠DTH反应较CLP组显著增强,但仍较假手术组为弱(P0.05)。Cox-2抑制剂可减少CLP脓毒症小鼠7天和14天时脾脏和骨髓中MDSCs比例(P0.05),并降低CLP小鼠MDSCs的抑制活性(P0.05),但对1天和3天时MDSCs数量比例和活性无显著影响(P0.05)。NS398治疗组MDSCs精氨酸酶-1表达和iNOS表达均较CLP组下调。Cox-2抑制剂NS398治疗组小鼠对二次打击(绿脓杆菌滴鼻)的抵抗力较CLP组增强(P0.05),MDSCs过继回输可消除此效应(P0.05),提示NS398通过抑制MDSCs扩增和抑制活性部分逆转CLP脓毒症小鼠免疫抑制。NS398提高CLP7d脾细胞IL-6、TNF-α水平,降低IL-10水平(P0.05)。说明NS398可部分逆转脓毒症的免疫低反应性,但不能完全恢复脓毒症诱导的免疫抑制。 结论：以上研究提示Cox-2在脓毒症诱导的免疫抑制中发挥重要作用,其机制可能是抑制MDSCs扩增和抑制活性。本研究结果为Cox-2作为脓毒症免疫抑制的治疗靶点提供了初步实验基础。
【图文】：

Cox-2抑制剂NS398减轻脓毒症小鼠Gr-l+CDllb+细胞对T细胞的抑制活性29

Cox-2抑制剂NS398对脓毒症小鼠对绿脓杆菌二次打击抵抗力的影响
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R459.7

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