输注时间对接受连续性肾脏替代治疗的重症脓毒症患者亚胺培南血浆药物浓度的影响

发布时间：2017-05-20 16:16

  本文关键词：输注时间对接受连续性肾脏替代治疗的重症脓毒症患者亚胺培南血浆药物浓度的影响，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景:据流行病学调查重症监护病房(Intensive care unit,ICU)内重症脓毒症发生率由15%-50%不等,死亡率居高不下,且重症脓毒症易合并肾损伤需行肾脏替代治疗[1,2]。研究表明早期、足量的抗菌药物的应用能够明显提高重症脓毒症患者生存率。在2012年重症脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南中,明确推荐一旦诊断为重症脓毒症应尽早给予静脉输注广谱抗菌药物,并要求在确诊后的1小时内[3]。有效的抗感染治疗要求在感染部位抗生素要达到相对足够的组织药物浓度,然而Roberts、Taccone等人的研究发现,由于肝肾功能、白蛋白水平、容量状态等因素的存在,脓毒症患者抗生素的应用剂量往往是不足或过量的,导致组织药物浓度处于亚治疗状态抗感染治疗无效或是药物蓄积出现各种副反应[4,5]。对于接受连续性肾脏替代治疗(Continuous renal replacement therapy,CRRT)治疗的重症患者,CRRT对抗生素的体外清除使其抗生素药物浓度的变化更加复杂化。CRRT的模式、治疗剂量、滤器材料的的差异,都会造成不同程度的影响。亚胺培南是一种广谱的β-内酰胺类抗生素,具有极强的抗菌活性,并对β-内酰胺酶高度稳定,安全性和耐受性良好,临床疗效肯定,广泛应用于重症脓毒症患者[6]。但是目前对于进行CRRT的患者亚胺培南的应用存在许多疑惑,说明书仅仅根据肌酐清除率给予了透析患者的推荐剂量,对于CRRT患者如何应用则没有提及。以往关于CRRT期间亚胺培南的调整策略的研究虽然给出了推荐剂量,但CRRT的治疗剂量、模式等因素并不统一,推荐剂量存在差异。并且目前CRRT技术高速发展,高通量滤器的应用使得溶质的清除明显增加,对治疗剂量的研究也使得CRRT的清除效率更加优化,以往的研究可能并不适用于现在。亚胺培南是一种时间依赖性抗生素,杀菌作用取决于组织药物浓度高于最低抑菌浓度的时间(TMIC),研究表明TMIC高于40%就能得到可靠的抑菌或杀菌效果。在浓度达到4MIC值时,可达到最佳杀菌活性[7,8]。对于时间依赖性抗生素有研究表明增加给药剂量,增加给药次数(缩短给药间隔),延长给药时间,持续给药均能延长TMIC达到更好的抗感染效果。目的:本研究的目的,旨在探讨CVVH模式下亚胺培南的体外清除效率,以及不同的输注时间对亚胺培南药代动力学及药效动力学的影响,为临床连续性肾脏替代治疗下亚胺培南的调整策略提供参考。方法:本研究为前瞻性、观察性研究,研究对象为2013-2014年收治于河北医科大学第四医院ICU中的行CRRT治疗的重症脓毒症患者,根据致病菌药敏结果或经验性选择亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗。本研究成功入选18例患者,男性8例,女性10例,入选患者接受亚胺培南西司他丁钠1g(亚胺培南0.5g,西司他丁钠0.5g)每间隔8小时给药,按随机数列表将入选患者分为2组,输注时间分别为2h和0.5h。在非首剂给药后的0h,0.25h,0.5h,0.75h,1h,2h,3h,4h,6h,8h分别采集滤器前,滤器后血标本2ml,同时采集超滤液标本2ml。同一时间点标本的采集在2分钟内完成,保证整个标本采集过程CRRT治疗不间断。血标本采集完成后立即进行(条件4000转/min,10min)离心,离心完成后取上清血浆1:1与0.5mol/L的2-(N-吗啉基)乙磺酸缓冲液混合,涡旋1分钟混匀,之后冷冻于-80℃冰箱。超滤液标本采集后1:1与0.5mol/L的3-(N-吗啉基)丙磺酸混合,涡旋1分钟混匀,之后冷冻于-80℃冰箱。所有标本测量前解冻。本研究标本中亚胺培南药物浓度的测定采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS),跟据测定所得数据计算血浆中亚胺培南药物浓度,绘制药-时曲线,并利用DAS3.0分析软件进行药代动力学分析。结果:1输注时间30min组,血浆药物峰浓度可达到15.77±4.89mg/L,达峰时间30min,在MIC值分别为1、2mg/L时,T4MIC的比例可达到46%±7%,20%±11%。输注时间2h组,血浆药物峰浓度可达到12.41±3.31mg/L,达峰时间2h,在MIC值分别为1、2mg/L时,T4MIC的比例可达到56%±8%,26%±9%。2本研究中CRRT模式设定为CVVH模式,处方剂量为35m/kg/h,在一个滤器寿命期间,得到的实际交付剂量为30.57±1.38ml/kg/h,CVVH对亚胺培南的清除CL=1.86±0.62L/h,占总体清除的35%±8%。结论:本研究中,MIC为1mg/L时,两种给药方案均能使T4MIC达到40%以上,2h给药方案组具有更高的T4MIC比例,且2组差异具有统计学意义(P0.05);MIC为2mg/L时,两种给药方案均不能使T4MIC达到40%以上,但2h组仍表现出更高的TMIC比例,差异有统计学意义(P0.05)。在本研究中,对于接受连续性肾脏替代治疗的重症脓毒症患者,延长亚胺培南西司他丁钠的给药时间,能够在一定程度上延长T4MIC比例。以往研究表明连续性肾脏替代治疗对亚胺培南的体外清除效率仅仅为25%,而在本研究这个比例增高到了35%,所以对于以往文献所推荐的亚胺培南的给药剂量可能偏低。本研究证实,对于接受连续性肾脏替代治疗的重症脓毒症患者,2013年桑福德指南所推荐的亚胺培南0.5g,每间隔8小时给药,在致病菌的MIC为1mg/L时,可达到最佳的抗感染效果,在MIC为2mg/L时,抗感染有效,但不能达到最佳的抗感染效果,增加亚胺培南的剂量或者缩短给药间隔可能是更好的选择。
【关键词】：亚胺培南西司他丁钠 血浆药物浓度 输注时间 给药时间 最小抑菌浓度 连续性肾脏替代治疗 体外清除
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R459.7
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文缩写11-12
• 前言12
• 资料与方法12-16
• 结果16-17
• 附图17-18
• 附表18-21
• 讨论21-24
• 结论24
• 参考文献24-27
• 综述27-38
• 参考文献35-38
• 致谢38-39
• 个人简历39

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