急性一氧化碳中毒迟发性脑病髓鞘损伤临床和基础研究

发布时间：2017-08-09 03:24

  本文关键词：急性一氧化碳中毒迟发性脑病髓鞘损伤临床和基础研究

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【摘要】：一部分急性一氧化碳中毒(Acutecarbonmonoxidepoisoning,ACOP)患者在中毒症状改善或消失一段时间后，会再次发生神经系统功能异常，称为迟发性脑病（Delayedneuropsychological Sequelae，DNS），临床症状改善的时间被称为“假愈期”。目前认为脑白质脱髓鞘损害是该症发生的主要原因。但髓鞘损伤的机制不清，存在多种假说。同时目前临床对DNS患者白质脱髓鞘情况观察多是通过CT或MRI平片，仅为图像的感性认知，缺乏病情客观评价标准，因此DNS髓鞘损伤的发生发展过程认知相对较少，临床治疗缺乏统一标准。本课题着眼于从感性认知上升为理性认知，通过临床总结、客观检查和动物试验的手段，寻找DNS白质脱髓鞘病程的客观规律，进而寻找其可能的发病机制。 第一步为收集临床资料。通过检索我院高压氧科2007年至2012年五年来的DNS病例资料，入选共122人，主要回顾其病情变化特点及脑CT、MRI等影像检查时间与结果，初步评价脑白质脱髓鞘损害的时间特点。经过数据整理，其中34名患者在假愈期时进行头颅CT或MRI检查，12人未发现脑白质脱髓鞘表现，其检查时间为3.7±1.2d，22人已出现脑白质脱髓鞘表现，其检查时间为10.9±6.3d。而110名患者在DNS发病初期及病程中即两次及以上行头颅CT或MRI检查，均可见脑白质脱髓鞘改变，其中17名患者报告中提及“较前有所好转”。而影像学可见脑白质脱髓鞘改变时间从中毒后3天到中毒后97天，仅有4人脑白质脱髓鞘表现消失。以上结果提示DNS患者白质的广泛脱髓鞘表现可能并非中毒后立即出现，但持续时间较长。 第二步设计临床观察试验，将DNS白质脱髓鞘表现由主观评价转入客观分析。选择核磁共振中可以进行定量数据分析的磁共振弥散张量成像(Diffusion tensorimaging,DTI)与磁共振波谱成像(Magnetic resonance spectroscopy,MRS)进行影像学检查，量化评价DNS患者脑白质脱髓鞘损害情况及神经细胞代谢情况。选择2013年1月至5月在我科就诊的DNS患者20例，其中12名男性，8名女性，年龄25-67岁，平均年龄(51.2+11.2)岁。根据工作实际，选取病情加重至最重期及治疗1月后两个时间点进行核磁共振DTI+MRS检查，提取病损区ADC及FA值，质子波谱NAA，Cho等值。并结合患者简易精神量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)和日常生活能力量表(Activities of daily living,ADL)对患者症状表现进行客观评分。结果发现MMSE和ADL评分治疗1月后已有明显提高，但DTI的ADC值和FA值均无明显改变，MRS结果为NAA/Cr在治疗后明显升高，提示神经元功能活性增强，但Cho/Cr无明显变化，提示髓鞘损伤修复不明显。由此分析DNS患者白质脱髓鞘后实际修复时间较长。 第三步设计动物试验。因中枢神经髓鞘是由少突胶质细胞（oligodendrocyte cells,OLs）包绕神经元轴突形成，而少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte precursor cells,OPCs）向OLs分化是髓鞘形成中的关键步骤。根据MBP特异性表达OLs，，NG2特异性表达OPCs，通过蛋白免疫印记技术（Western Blot，WB）测定CO染毒大鼠脑中MBP和NG2，以评价OLs和OPCs状态。取体重约400g雄性SD大鼠36只，经Morris水迷宫基础训练后，随机均分为正常对照组和一氧化碳暴露组，18只采用CO腹腔连续间隔注射法，制作大鼠重度中毒模型，通过水迷宫试验评价染毒后大鼠行为学表现。发现大鼠染毒后出现明显中毒症状，部分大鼠死亡。经定位巡航试验检测，染毒组大鼠记忆、学习能力明显下降。于染毒后第1、3、7、14、21、30天将染毒组和对照组大鼠各取3只取脑，通过WB法检测MBP和NG2表达。WB检查结果发现3天起染毒组MBP和NG2表达均减少，NG2明显，与对照组有明显差异。14天后MBP有所回升，但NG2表达无明显恢复。 结论：CO中毒后主要损伤脑部OPCs细胞，造成OLs细胞生成不足。OLs细胞在逐渐凋亡而无补充的情况下，可以维持一段时间的神经功能正常，即“假愈期”。待OLs减少到一定程度后，神经受损表现逐渐出现，患者出现逐渐加重的一系列DNS症状。患者病情迁延，脑白质受损表现始终存在与OPCs细胞恢复缓慢相关。而患者可能在神经元功能恢复后，利用残存完好神经通路，出现部分神经功能代偿，但脱髓鞘表现会持续更长时间。该发现可以初步解释前期病历统计及临床试验观察发现的情况，有可能是DNS发生的原因。
【关键词】：一氧化碳中毒迟发性脑病 脱髓鞘 弥散张量成像 磁共振波谱 少突胶质细胞 少突胶质前体细胞
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R595.1;R744.5
【目录】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 缩略词表11-12
• 前言12-14
• 第一部分 DNS 患者临床资料分析14-18
• 一、资料与方法14-15
• 二、结果15-16
• 三、讨论16-18
• 第二部分 DTI 与 MRS 成像在 DNS 中应用研究18-23
• 一、资料18-19
• 二、方法19-20
• 三、结果20-21
• 四、讨论21-23
• 第三部分 大鼠 DNS 模型的建立与评估23-29
• 一、材料23-24
• 二、方法24-26
• 三、结果26-27
• 四、讨论27-29
• 第四部分 CO 中毒大鼠脑 MBP、NG2 表达及 DNS发病机制探讨29-36
• 一、材料29-32
• 二、方法32-33
• 三、结果33
• 四、讨论33-34
• 五、DNS 发病机制探讨34-36
• 全文总结36-37
• 参考文献37-41
• 综述一41-46
• 参考文献43-46
• 综述二46-51
• 参考文献49-51
• 在校期间发表论文51-52
• 致谢52

【参考文献】

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本文编号：643333