TPH2基因单核苷酸多态性与情感障碍的关联研究

发布时间：2018-02-27 08:10

本文关键词： 重性抑郁症双相情感障碍色氨酸羟化酶-2 基因单核苷酸多态性　出处：《山东大学》2012年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：1.前言情感障碍是临床最常见的精神疾患,包括重性抑郁症(major depression disorder, MDD)与双相情感障碍(bipolar disorder, BPD)两种主要临床亚型,尽管病因及发病机制不清,但是既往研究显示遗传因素在二者发病中均起到重要的作用。探讨和研究疾病的遗传背景有助于从根本上明确疾病的病因、发病机制和指导临床治疗,为个体化医疗的实现奠定基础。因此,从具有重要生物学功能的分子入手,探讨其基因变异与疾病的关联研究成为最具前景的研究模式。五羟色胺(5-hydroxytamine,5-HT)与情感障碍关联密切,参与调节人的各项心理功能。研究显示5-HT功能活动降低与情感障碍的发生有关。色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase, TPH)是5-HT合成的关键酶及限速酶。TPH基因的单核苷酸变异可能导致TPH表达及活性异常,从而改变5-HT的表达和分布。因此,TPH基因成为情感障碍和行为障碍重要的候选基因。TPH基因有2个亚型(TPH1和TPH2)。TPH2主要在大脑中表达,提示TPH2基因对人脑内5-HT水平的调控起主要的作用。多项研究显示TPH2基因单核苷酸多态性与重性抑郁症及双相情感障碍有关联,由于研究分散,样本量小,研究结论不尽一致；此外,因为地区和人种的差异,关联研究的结论需要在不同人群中进行进一步验证和明确。 2.研究目的在中国山东汉族人群中探讨TPH2基因单核苷酸多态性与情感障碍两种主要临床亚型——重性抑郁症和双相情感障碍之间的关系,分析各关联位点与情感障碍的关联性和风险比；另外,进一步分析各关联位点与重性抑郁症和双相情感障碍多种临床表征之间的关联性。 3.研究方法采用Meta分析方法,应用生物信息学工具合并研究位点,对相关的关联研究进行定量综合分析,得出TPH2基因与重性抑郁症和双相情感障碍的关联位点；在此基础上,针对重性抑郁症和双相情感障碍的关联位点,采用病例-对照研究,应用高分辨溶解曲线技术(High Resolution Melting, HRM)进行基因分型,并通过基因直接测序(direct sequencing, DS)的方法加以验证,对关联位点及相邻SNPs进行分型,得出在山东地区中国汉族人群中等位基因频率和基因型分布,进一步分析等位基因频率与基因型分布与重性抑郁症和双相情感障碍之间的关联性；另外,分析各位点等位基因频率和基因型分布与重性抑郁症和双相情感障碍各临床表型之间的关联性及其风险比。 4.实验结果 4.1TPH2基因单核苷酸多态性与重性抑郁症关联研究的Meta分析 27项研究共研究了TPH2基因74个SNPs与重性抑郁症的关联,在应用连锁分析工具合并位点之后,针对12个独立位点进行了定量研究,采用固定效应模型,两个SNPs (rs4570625和rs17110747)显示了与重性抑郁症的关联。在采用了更为保守的随机效应模型后,rs4570625依然显示了与重性抑郁症的关联OR=0.83；95%CI(0.73-0.96)和较少的研究异质性。 4.2TPH2基因单核苷酸多态性与重性抑郁症的关联研究在第一部分研究的基础上,应用HRM基因分型技术,选取6个TPH2基因SNPs(rs17110747、rs41317114、rs7963717、rs117442844、rs41269717、rs4570625),在山东地区汉族人群中进行基因分型,发现rs4570625位点的等位基因频率和基囚型分布在MDD病例组与正常对照组之间存在统计学差异(allele frequency: p=0.03, OR=0.85,95%CI(0.74,0.98); genotype:χ2=7.80, p=0.02); rs4570625位点的G等位基因和GG基因型在伴有精神病性症状和自杀倾向的重性抑郁症患者中增加；本研究中其他几个TPH2基因的SNPs位点未显示与重性抑郁症发病及其临床表征和自杀之间有关联性。 4.3TPH2基因单核苷酸多态性与双相情感障碍关联研究的Meta分析 8项研究共研究了TPH2基因54个SNPs与双相情感障碍的关联,在应用连锁分析工具合并位点之后,针对12个独立位点进行了定量研究。采用固定效应模型,三个SNPs (rs4760820, rs11178998, rs7954758)显示了与双相情感障碍的关联。在采用了更为保守的随机效应模型后,rs4760820和rs11178998依然显示了与双相情感障碍的关联性OR=0.83,95%CI(0.73-0.96)和较少的研究异质性。 4.4TPH2基因单核苷酸多态性与双相情感障碍的关联研究在第三部分Meta分析的基础之上,选取3个TPH2基因SNPs (rs4760820、 rs11178998、rs7954758)在山东地区汉族人群中进行病例-对照研究。研究发现：TPH2基因的rs4760820位点的等位基因频率和基因型分布在BPD病例组和正常对照组之间存在统计学差异(allele frequency:p=0.02, OR=0.64,95%CI (0.45,0.91); genotype:χ2=6.84,p=0.03); rs11178998位点的等位基因频率与BPD有一定的关联性(allele frequency:p=0.04, OR=1.45,95%CI (1.02,2.08));另外,BPD患者中,TPH2基因rs4760820位点的CG杂合子在双相障碍Ⅰ型(χ2=8.45,p=0.02)、有精神病性症状(χ2=7.55,p=0.02)和自杀观念(χ2=9.11,p=0.01)患者中出现率较正常对照低；rs11178998位点的G等位基因频率在起病年龄≤25岁(allele frequency:p=0.04, OR=1.68,95%CI (1.12,2.53))、双相障碍Ⅰ型(allele frequency: p=0.02, OR=2.06,95%CI (1.31,3.23))患者中出现率较正常对照高；TPH2基因的rs7954758位点未显示与双相情感障碍发病、分型、临床表征和自杀之间有关联。 5.研究结论 (1)本研究进一步在中国汉族人群中验证了TPH2基因单核苷酸多态性与情感障碍(重性抑郁症和双相情感障碍)之间存在关联。 (2)TPH2基因rs4570625位点与重性抑郁症及其临床表征之间存在关联。TPH2基因rs4570625位点的G等位基因频率与GG基因型在伴有精神病性症状和自杀观念的重性抑郁症患者中增加,提示该位点是重性抑郁症的高功能位点,需要进一步进行研究。 (3)TPH2基因rs4760820和rs11178998位点与双相情感障碍及其临床表征之间存在关联。其中,rs4760820位点的G等位基因频率在双相障碍Ⅰ型、有精神病性症状和自杀观念的双相情感障碍患者中出现率明显低于正常对照,提示G等位基因是双相情感障碍的保护性位点,C等位基因可能是双相情感障碍的风险位点；rs11178998位点的G等位基因频率和AG基因型分布在起病年龄≤25岁、双相障碍Ⅰ型患者中出现率明显高于正常对照,提示该位点是双相情感障碍的高功能位点,需要进一步进行研究。
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【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R749.41

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