整合组学数据预测原发性免疫缺陷病和精神分裂症等复杂疾病候选基因

发布时间：2019-07-12 06:54

【摘要】：复杂疾病病因复杂,既有遗传因素也可能与环境因素有关。尽管在连锁分析方法、全基因组关联分析(GWAS)甚至全基因组测序等新方法的广泛应用下,复杂疾病致病基因的鉴定已取得了很大进展,但其致病基因鉴定以及分子机制研究仍然还是遗传学领域的难题。已知同一疾病表型的致病基因往往在功能水平上具有较紧密的联系,如果能在基因组中寻找到与已知致病基因有紧密功能关联的基因,我们有可能从中获得与疾病有关的候选基因。目前各种组学数据的积累为我们利用生物信息学模型整合组学数据预测复杂疾病候选致病基因提供了可能。在本文中,我们结合随机森林模型和基于基因关联网络的生物通路分析方法(GANPA),分别对12大类描述基因特征的组学数据以及3大类描述基因间相互作用关系的数据进行整合,构建了一个有效的疾病基因预测模型RF-GANPA.我们用三个实例对这个生物信息学预测模型进行了验证。第一个实例为原发性免疫缺陷疾病(PID)候选基因的预测,我们预测得到了800个候选基因,结合基因表达数据分析我们对候选基因进行了优先级别的划分。与其它4种方法进行比较,RF-GANPA能预测最多新鉴定的PID致病基因,预测准确率高于其它4种方法。第二个实例为精神分裂症候选基因的预测,用RF-GANPA预测的精神分裂症候选基因中有18个基因被GWAS数据中的显著性SNP位点验证。第三个实例为22大类人类遗传疾病候选基因的预测,预测结果用小鼠表型进行验证,结果表明这22大类人类遗传疾病候选基因基本都富集了已知疾病基因富集的小鼠表型。我们所有结果表明,RF-GANPA既具有预测候选基因的可靠性,又具有广泛的适用性,可以利用这个方法为复杂疾病研究领域提供高质量的候选基因清单。
文内图片：组学数据分类及对应的组学数据库

图片说明：上的表型组（Phenome)甚至跨物种水平的系统发生组（Phylome)等组学数据，并已有专门的数据库来收集和整理这些数据（图1)。这些组学数据从各个层次上描述基因的行为或基因和基因的相互作用关系。这使得利用生物信息学方法对这些数据进行整合、分析和建模后从基因组层次上研究基因功能和基因相互作用关系成为了可能。对这些组学数据利用适当的生物信息学模型进行整合，我们就可通过预测与己知致病基因功能关联的基因，从而缩小需要实验验证的候选致病基因。现在已有很多整合组学数据预测疾病基因的生物信息学方法。如Aerts等收集了包括蛋白质结构域（Protein domain)、基因功能注释（Gene Ontology)、蛋白质相互作用（Protein-protein interaction)、基因表达（Gene Expression)等大规模数据，然后计对每一种数据从中提取已知致病基因的共同特征，再利用这些共同特征来预测候选基因，他们也开发了该方法的网络工具Endeavour[20]。5
文内图片：己知PID基因和候选基因中差异表达基因的比例对比图

图片说明：等功能有关系的基因必定在某一阶段发挥它某一方面的生物学作用，从而确B、T细胞成熟过程的顺利进行。从表达水平上而言，若某一基因在某一阶段表达水平的显著变化，即差异表达，则该基因极有可能参与发育中的重要过程，从而对确保B、T细胞的正常发育起重要作用。若这些有差异表达的基因在遗上发生突变或变异等，则极有可能导致免疫系统功能异常，从而引起免疫缺陷型，因此，这些差异表达基因相对其它基因更可能是潜在的PID致病基因。根据方法2.3.4.2中芯片预处理方法，，我们分别获得包含4804个基因的B胞发育表达数据和包含13261个基因的T细胞发育表达数据。经t检验得：B胞发育过程中有差异表达的基因2642个，B细胞发育过程中有差异表达的基3575个。由于B细胞的数据经预处理后获得的基因数较少，因此我们合并B胞和T细胞的结果，获得14251个基因的表达数据，其中5426基因（38%)B细胞或T细胞发育过程中有差异表达的基因。预处理后的芯片数据中共包208个已知的PID基因，其中122个（59%)为差异表达基因，这个比例显著于背景值。这一结果说明与免疫缺陷表型相关的基因倾向于在B、T细胞发育(A 1-0 _1 I 1
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R593.3;R749.3

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