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GRM7、GRM3、CMYA5基因与精神分裂症相关性研究

发布时间:2020-03-24 02:17
【摘要】:精神分裂症是一种常见的精神疾病,发病多见于青壮年,人群终生患病率达1%。临床症状多样,严重威胁人类的身心健康,并且给家庭和社会带来沉重负担。 精神分裂症的病因及发病机理尚未完全阐明。多年研究发现,精神分裂症是一种典型的多基因复杂性状疾病,遗传度在80%以上,然而由于表型多样,其发病与多个微效基因变异有关,使多年的连锁分析和关联分析并未取得一致性结果。为了降低表型多样性困扰,精神分裂症遗传学引入内表型概念,促进了疾病易感基因的发现。针对上述的精神分裂症遗传学研究的特点我们拟采用两种策略探索精神分裂症的易感基因:一是以精神分裂症的某一发病机理假说的功能基因为切入点,系统探讨其和精神分裂症的相关性;二是从全面的变异分析入手,筛选出可能和发病机理相关的基因。谷氨酸假说在精神分裂症的病因学假说中占有重要地位,近年研究发现代谢型谷氨酸受体激动剂成为了新型的抗精神分裂症药物,因此其在精神分裂症的发病中可能发挥着重要作用。 综合上述,本论文研究包括两部分内容:一、以谷氨酸通路基因为切入点,探讨谷氨酸代谢型受体基因7(Glutamate receptor, metabotropic7, GRM7)和谷氨酸代谢型受体基因3(Glutamate receptor, metabotropic3, GRM3)与精神分裂症或认知功能障碍内表型的相关性;二、以全基因组关联数据联合分析时筛选出的(cardiomyopathy associated5, CMYA5)基因入手,在中国汉族人群中验证其和精神分裂症的相关性。 一代谢型谷氨酸受体基因GRM7和GRM3与精神分裂症相关性研究 应用病例-对照关联研究的方法分析了GRM7和GRM3和精神分裂症的相关性。(一)GRM7:对位于GRM7基因功能区域的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)及基因组结构变异(Copy number variations, CNVs)分别进行了分析。 1.GRM7基因SNPs和精神分裂症的相关性: 初步分析步骤:在84名病例和85名对照中筛选GRM7功能区可能的SNPs,对筛选到的46个SNPs构建连锁不平衡区域,并按照较小等位基因频率(Minor allele frequency, MAF)进行划分,结合初步关联分析结果,确定验证步骤中需进一步分析的SNPs。 验证步骤:在549名精神分裂症患者和562名对照中,对初步分析中确定的MAF0.05且不位于同一连锁不平衡区域的14个常见SNPs进行了和疾病、表型及内表型相关性分析。在单位点分析未发现和精神分裂症相关SNPs。多位点分析中,发现5位点、6位点和7位点构成的单倍型中多组和精神分裂症相关,具体如下:1) rs3749380-rs9868134-rs2291867-rs712773-rs1704763(P=0.0169)2) rs3749380-rs9868134-rs2291867-rs712773-rs162802(P=0.0145)3)rs3749380-rs9868134-rs2291867-rs712773-rs17047632-rs162802(P=0.0497)4)rs3749380-rs9868134-rs2291867-rs712773-rs17047632-rs3792452-rs162802(P=0.0127) 认知功能障碍相关性分析:GRM7基因和精神分裂症患者的认知功能障碍相关性分析发现,rs17047632位点基因型和经历记忆(WMS1)具有明显相关性(P=0.0004,Ajusted P=0.0364),和心智测验的积累项的相关性趋势(P=0.023)。 2.GRM7基因CNVs和精神分裂症的相关性: 应用Real-time PCR相对定量方法在180名精神分裂症患者和33名对照中,对GRM7基因的两个重组热点区域进行了CNVs检测,未发现和疾病相关的CNVs。(二)GRM3:在465名精神分裂症患者和477名对照中对覆盖GRM3基因的标签SNPs及部分已报道SNPs进行了分析。单位点分析发现位于启动子区的rs274622位点(allelic P=0.07)和位于intron1的rs701332位点(genotypic P=0.06)具有和精神分裂症相关的趋势。单倍型分析发现rs274622-rs701332-rs724226具有和精神分裂症相关的趋势(P=0.06)。Block间单倍型分析发现rs724226-rs10266758-rsl3230321构成的单倍型在精神分裂症和对照间存在差异,P=0.0004。 二心肌病相关基因CMYA5和精神分裂症相关性研究 在来自汉族人群的2701名精神分裂症患者和2803名对照中,运用病例-对照关联研究的方法分析了CMYA5基因rs3828611位点和rs4704591和精神分裂症的相关性。发现位于exon2的rs3828611(C/G,His3358G1n)的G等位基因(P=0.008)和G/G基因型(P=0.02)在病例组均明显降低,表现为精神分裂症的保护性因子。 本论文结合目前精神分裂症遗传学研究特点,基于发病机理假说的候选基因策略(GRM7、GRM3)及全基因关联数据再分析验证策略(CMYA5)进行精神分裂症易感基因的研究。 在对GRM7和GRM3基因的研究中,虽未发现和疾病相关的单个位点,但发现了几组和精神分裂症相关的单倍型,提示GRM7和GRM3基因上存在和疾病相关的位点,这些位点作用较小,通过联合作用影响疾病的发生。 CMYA5基因研究中,在中国汉族人群中验证了CMYA5基因变异和精神分裂症相关性。该基因是在对欧裔人群的全基因组关联研究的数据再分析过程发现的,并在23个大样本量研究中进行了验证,其功能尚不清楚,该基因的发现有可能揭示全新的精神分裂症发病机理。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R749.3

【共引文献】

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本文编号:2597639

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