家族性眼睑下垂基因的定位、突变检测以及RGS4与精神分裂症相关性研究

发布时间：2020-07-07 21:09

【摘要】：本论文主要包括两部分工作,第一部分工作利用基于家系的连锁分析方法定位了先天性眼睑下垂的致病位点并且检测到了导致病变的突变,第二部分工作利用病例-对照分析方法研究了在中国汉族群体中RGS4基因内的遗传多态性与精神分裂症之间的关系。先天性眼睑下垂(MIM 110100)是眼科临床常见的遗传性疾病,其患病率接近0.1%,一般认为眼睑下垂系指提上睑肌(动眼神经支配)和穆勒平滑肌(颈交感神经支配)的功能不全或丧失,以致上睑呈现部分或全部下垂。我们首次利用一个包括18 名患者和13 名正常成员的汉族家系将先天性眼睑下垂的致病位点定位于染色体的3q23周边区域。在微卫星标记D3S1541处取得最大两点间LOD 值5.12(重组率θ=0.00)。同一区域的另外四个微卫星标记D3S1535, D3S3617,D3S3684 和D3S1292 的分析结果进一步支持了这一区域与先天性眼睑下垂的连锁。精细微卫星遗传标记分析将连锁区域固定于FOXL2 基因的位置,我们对其进行了测序,发现了病人在2293-2294处均携带一个胸腺嘧啶的插入,推断其为导致病变的突变。有研究发现RGS4基因和精神分裂症之间有很强的关联,单个遗传多态性位点以及单倍型的分析结果都证明了这一点。对RGS4基因功能的进一步研究也证明它可能在精神分裂症的致病机制中有重要作用。我们在中国汉族群体中利用病例-对照分析方法验证RGS4基因和精神分裂症的关系,单个SNP位点以及单倍型的病例-对照分析都有支持阳性结论的结果,最小P值分别为0.0001和0.00001。因此,我们的实验结果支持在中国汉族群体中RGS4基因是精神分裂症的重要候选基因。
【学位授予单位】：中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2005
【分类号】：R749.3
【图文】：

重要性,表型,遗传流行病学,分离分析

图 1－2 疾病表型确定的重要性是病人，那么由于交换的发生，疾病基因应当员的诊断错误，他本应是正常人，那么疾病基这一个关键成员的表型确定失误往往会使后续如此，表型的确定还极大地影响连锁分析时的锁分析出现假阴性。而家系调查中不统一的诊与诊断时，主观的偏差有时会造成严重的表型型从遗传流行病学资料以及分离分析中可以得到

区域图,精神分裂症患者,缺失,区域

近年来，我国的精神分裂症的患病率出现了上升的趋势，无家族史的患者的比例也升高了。社会的变革、竞争的激烈在其中可能起了很重要的作用。另外，出生季节与精神分裂症发病率相关(Sham, et al. 1992)也是环境因素影响的表现之一。2. 脑结构异常长久以来病理学家一直在寻找精神分裂症患者脑部的异常。上世纪80年代初以来发展的多种神经影像技术，如计算机辅助断层扫描(Computer Tomography,CT),核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，以及研究活体生理代谢活动的正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)等，已经成为精神分裂症患者大脑研究的有力工具，它们提供了大量可靠证据证明精神分裂症患者脑结构异常。

脑室,灰质,缺失,颞叶

些患者灰质缺失的情况，通过与平行的12个正常对照比现在顶叶区域，在5年内，这些缺失先扩展到颞叶，而后皮层。在疾病的早期，颞叶区域完全没有灰质缺失，而后pson PM 及其同事认为，额叶和颞叶的变化是受到遗传因现，灰质缺失的发展与精神症状（幻听、幻觉及阴性症状最严重的个体症状也最为严重。图1-4显示了这项研究的描时与五年后灰质缺失情况。究人员通过MRI研究只有一人患精神分裂症的同卵双生子（图1-5）(Suddath, et al. 1990)。到目前为止，精神被上百篇论文证实，今年的一篇文章提出丘脑、纹状体及分裂症患者脑室扩大的重要原因(Gaser, et al. 2004)。人当中，脑室的大小也有遗传决定的个体差异，不少正常所以这样的MRI扫描并不能用于精神分裂症的诊断。

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