苯并呋喃新木脂素衍生物的合成以及抑制Aβ聚集和神经毒性研究

发布时间：2020-07-15 14:55

【摘要】：研究目的: 阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease,AD)是一种原发性神经退行性疾病;因随着发病率的不断攀升、发病持续时间长和高额的治疗费用AD严重困扰公共健康。AD具体发病机制尚不明确,但证据都证实淀粉样蛋白纤维化是AD的一重要致病原因。抑制Aβ错误折叠和聚集和抑制Aβ神经毒性为AD药物的设计与开发提供了新靶点。与Aβ的聚集过程相关的研究是近年来针对Aβ的药物研究中的重点。 木脂素是一类天然酚类化合物,是具有弱雌激素和抗雌激素特性的含酚的重要植物雌激素。水果、蔬菜和饮料中含有大量的木脂素。研究发现木脂素具有多种生物活性,包括抗氧化、抗肿瘤、抗微生物、抗炎及免疫调节等。随着研究的深入,发现多种苯并呋喃类化合物在抑制Aβ聚集和抑制Aβ神经毒性表现出良好的生物活性。因此,本文设计合成一系列苯并呋喃新木质素,并测定、比较它们对Aβ_(1-40)聚集和Aβ_(1-42)对SH SY5Y细胞诱导的神经毒性的影响。 研究方法: 以4-羟基苯甲醛和3-甲氧基-4-羟基苯甲醛为原料,制备其丙烯醚衍生物,后经一系列反应制备成季膦盐,再与2-羟基苯甲醛、2-羟基-3-甲氧基苯甲醛以及2-羟基-4-甲氧基苯甲醛在DBU的催化下发成witting反应形成一系列的邻乙烯基苯酚,后在K_2CO_3和碘催化条件下邻乙烯基苯酚发生氧化环化反应成了一系列苯并呋喃衍生物(1) ~ (17)。 初步选取苯并呋喃新木脂素衍生物11、12、14和15,并测定化合物11、12、14和15对Aβ_(1-42)体外聚集影响和Aβ_(1-42)对SH-SY5Y细胞诱导的神经毒性的保护作用。测定化合物11、12、14和15在0.01 ~100μM的六个浓度梯度与50μM的Aβ_(1-42)在体外37℃孵育,运用测定硫黄素T法不同浓度、不同时间的各样品的荧光强度值。 从细胞水平测试化合物11、12、14和15保护Aβ1-42低聚物诱导的细胞毒性:运用MTT法测定化合物11、12、14和15在0.01 ~100μM的七个浓度梯度与50μM的Aβ1-42低聚物诱导SH-SY5Y细胞神经毒性的抑制作用。 实验结果: 1.合成了苯并呋喃新木质素衍生物共17个,并经过核磁共振氢谱、碳谱和质谱来证实它们结构正确。 2.硫磺素T荧光法实验结果表明化合物11、12、14和15对Aβ1-42体外聚集呈现浓度依耐性和时间依耐性;化合物11、12、14和15与Aβ1-42共孵育3天时,化合物对Aβ_(1-42)体外聚集的IC_(50)分别为:18.2、15.2、18.3和21.7μM。 3. MTT法结果表明化合物11、12、14和15均可抑制Aβ_(1-42)低聚物诱导SH SY5Y细胞神经毒性具有保护作用,IC_(50)分别为:41.8、38.1、34.2和46.5μM。
【学位授予单位】：广州医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R749.16
【图文】：

urry偶联或Witting反应a等[62-63]使用TiCl4-Zn 为催化剂还原偶合形成苯ing 反应构建苯并呋喃环。图 2.4芳基卤代苯酮等[66]以碘化铜催化2-卤代芳香酮封闭生成苯并呋相中以碘化亚铜和四甲乙二胺耦合物催化邻芳 C. Willis[68]和Fátima Churruca[69]等用钯将邻芳基

目标化合物 2-(3-羟基-4-丙烯基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃(6)以 4-羟基苯甲制备其丙烯醚衍生物，后经硼氢化钠还原、溴化和亲核反应制备成季膦 2-羟基-3-甲氧基苯甲醛在 DBU 的催化下发成 witting 反应形成顺、反-2氧基苯基乙烯基）-6-甲氧基苯酚，后在 K2CO3和碘催化条件下邻乙烯生氧化环化反应得 2-(4-丙烯氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃(6)，最后在微 205℃的条件下发生 Claisen 重排得目标化合物 18[64-89]。.2 合成线路根据逆合成路线分析，设计了合成化合物(1)～(17)合成线路（图 2.7）CHOOHR1CHOOR1OR1OR1OHIIIIII IVPPOAB C

【参考文献】

相关期刊论文 前1条

1 郑姣;周宏灏;;黄酮类化合物对细胞色素P450 CYP1,2E1,3A4和19的影响[J];药学学报;2007年01期

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1 庞冀燕;康强;汪波;许遵乐;;2-(4-氯苯基)-5-烷基-7-甲氧基苯并[b]呋喃类化合物的合成[A];第三届全国有机化学学术会议论文集（上册）[C];2004年

本文编号：2756640