Neuregulin 1基因表达研究

发布时间：2020-07-26 11:01

【摘要】： 第一部分Neuregulin 1基因表达研究精神分裂症是一种严重的精神疾病，它影响人群总数的1％。然而，它的发病机制目前尚不清楚。最近，遗传学研究确定neuregulin 1(NRG1)为精神分裂症的易感基因。NRG1基因编码一组含有EGF的生长因子，这个家族的生长因子却有完全不同的N端。根据这一点，我们把NRG1家族的蛋白质分为六型：Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ型。在NRG1基因中，有很多单核苷酸多态性位点(SNPs)被鉴定出来，这些SNPs中某些位点与精神分裂症临床症状相关。因为大多数的SNPs位于内含子或者5’非编码区(5'UTR)，所以它们被认为很可能在调节基因表达中起作用。事实上，Ⅰ型和Ⅳ型NRG1的mRNA水平，在精神分裂症病人的前额皮质中是升高的。然而，NRG1各个亚型的表达是否有着不同的调节机制，是怎样被调节的，目前还不清楚。我们利用人类细菌人工染色体(Bacterial Artificial Chromosomes，BACs)来研究NRG1各亚型特异性调节机制。我们先比较了不同种属间NRG1各亚型蛋白序列和5’非编码区DNA序列，发现这些序列在不同种属间高度保守，这提示，我们可以用啮齿动物来研究NRG1基因表达机制。这里，我们首先确定了，NRG1Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ型的mRNA确实存在于大鼠脑组织，并且可以被神经活性调节。其次，我们确定了NRG1Ⅰ，Ⅲ和Ⅳ型5’非编码区启动子活性。我们筛选了可能调节NRG1基因表达的细胞内信号通路。结果显示，神经活性可以上调Ⅰ型和Ⅳ型NRG1，却下调Ⅲ型NRG1。同时，在人类神经瘤细胞系SH-SY5Y细胞中，过表达β-catenin可以增加Ⅰ型表达，而对Ⅲ型和Ⅳ型没有作用。β-catenin这个作用可以被功能域缺陷的TCF和LEF抑制。神经活性和β-catenin调节NRG1表达的下游机制有待进一步更深入的研究。我们的研究将有助于更好理解NRG1不同亚型在精神分裂症病人大脑中异常表达的机制，并为治疗精神分裂症提供潜在的药物靶点。第二部分Ⅳ型Neuregulin 1基因表达调节精神分裂症是一种严重的精神疾病，它影响人群总数的1％。然而，它的发病机制目前尚不清楚。最近，遗传学研究确定neuregulin 1(NRG1)为精神分裂症的易感基因。众多的研究结果提示，NRG1的基因表达调节异常可能在精神分裂症的发病过程中起作用。我们第一部分的研究结果表明，NRG1基因是由多启动子调控的，不同的启动子驱动不同亚型的NRG1表达，而且其调节机制不尽相同。之前的研究结果提示Ⅳ型NRG1的mRNA水平，在精神分裂症病人的前额皮质中是升高的，而且人类Ⅳ型NRG1是特异在脑组织中表达的。我们的第一部分的研究结果表明，Ⅳ型NRG1的mRNA确实存在于大鼠脑组织中，但是cDNA序列分析提示，大鼠或小鼠Ⅳ型NRG1 cDNA缺乏与人类Ⅳ型NRG1的cDNA类似的翻译起始位点。如果大鼠或小鼠Ⅳ型NRG1 cDNA没有恰当的翻译起始位点，它将不能编码功能性的NRG1，这导致的结果是，我们不能用这些啮齿类动物研究Ⅳ型NRG1的表达调节和功能。本研究，首先通过基因序列分析找到了大鼠Ⅳ型NRG1 cDNA潜在的替代翻译起始位点，然后通过构建其重组体，证实了大鼠Ⅳ型NRG1 cDNA是可以翻译出NRG1的。其次，我们在这里报道，Ⅳ型NRG1的表达是可以被神经活性上调的，且CREB在此过程中起作用。我们的研究结果，证实了Ⅳ型NRG1在大鼠中可以表达，为NRG1精神分裂症的动物模型建立提供了依据；并阐述了Ⅳ型NRG1表达调控的机制，这将有助于人们更进一步了解NRG1和精神分裂症。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R749.3

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