非典型抗精神病药对精神分裂症患者糖脂代谢的影响及机制探讨

发布时间：2020-10-17 07:43

　　 目的：通过测定精神分裂症患者糖脂代谢相关指标及其调节因子水平,比较非典型抗精神病药氯氮平、利培酮及奥氮平对精神分裂症患者糖脂代谢的不良影响,探讨精神分裂症患者体重指数(BMI)与糖脂代谢紊乱之间的关系,确认BMI正常的精神分裂症患者是否可产生胰岛素抵抗,为非典型抗精神病药致精神分裂症患者糖脂代谢的机制研究提供依据；通过研究氯氮平、利培酮及奥氮平对小鼠原代肝细胞葡萄糖摄取、糖原合成及胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因表达的影响,探讨非典型抗精神病药致精神分裂症患者胰岛素抵抗的机制。 方法：74例符合中国精神障碍分类与诊断标准第三版(CCMD-3)的精神分裂症长期单一用药患者与首发精神分裂症患者按服药与否及所服药物分为对照组(15例)、氯氮平组(27例)、利培酮组(19例)及奥氮平组(13例),测定并比较各组患者的BMI、腰臀比(WHR)、空腹血糖(FBS)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR).甘油三酯(TC)、总胆固醇(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、瘦素(leptin)、促生长激素释放肽(ghrelin)、成纤维细胞生长因子-21 (FGF21)水平,通过分析BMI与这些因子的相关性指数,探讨BMI与糖脂代谢紊乱的关系；为研究非典型抗精神病药致精神分裂症患者胰岛素抵抗的机制,在体外建立胰岛素抵抗小鼠原代肝细胞模型,分别用不同浓度的氯氮平、利培酮及奥氮平处理24h、48h及72h,再经胰岛素刺激,葡萄糖氧化酶-过氧化物酶(GOD-POD)法检测细胞葡萄糖的摄取量,葸酮法检测细胞的糖原合成量,逆转录PCR半定量检测细胞IRS-1 mRNA的表达量。 结果：(1)长期经氯氮平、利培酮及奥氮平治疗可致精神分裂症患者BMI、WHR显著增高,且氯氮平与奥氮平的作用强度大于利培酮；(2)长期经氯氮平、利培酮及奥氮平治疗的精神分裂症患者FINS及HOMA-IR水平较首发精神分裂症患者高,但组间无统计学差异,氯氮平组FBS最高,奥氮平组FINS最高,氯氮平组、利培酮组及奥氮平组分别出现2例、1例及3例胰岛素抵抗患者,且在氯氮平组及利培酮组的BMI正常的精神分裂症患者分别有1例出现了胰岛素抵抗；(3)长期经氯氮平、利培酮及奥氮平治疗的精神分裂症患者TC、TG、LDL水平较首发精神分裂症患者高,但组间无统计学差异,而长期使用非典型抗精神病药治疗可致精神分裂症患者HDL显著降低,影响程度：氯氮平奥氮平利培酮；(4)长期经氯氮平、利培酮及奥氮平治疗可致精神分裂症患者leptin水平显著增高,影响程度：氯氮平奥氮平利培酮,而长期经氯氮平、利培酮及奥氮平治疗的精神分裂症患者ghrelin水平虽较首发精神分裂症患者高,但组间无统计学差异,影响程度：氯氮平利培酮奥氮平,四组间FGF21水平无明显差别,但奥氮平组FGF21水平较对照组高；(5)直线相关分析结果显示,BMI与WHR、FBS、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL、ghrelin、leptin均呈显著正相关,与HDL呈显著负相关,而与FGF21之间未见明显相关；(6)氯氮平、利培酮及奥氮平均可呈剂量及时间依赖性地抑制小鼠原代肝细胞的葡萄糖摄取量及糖原合成量,且影响强度：氯氮平奥氮平利培酮；(7)小鼠原代肝细胞经不同浓度氯氮平、利培酮及奥氮平处理不同时间后,IRS-1 mRNA表达的影响无统计学差异。 结论：经非典型抗精神病药氯氮平、利培酮及奥氮平长期治疗可致精神分裂症患者糖脂代谢紊乱,且氯氮平及奥氮平的影响程度较利培酮严重；经非典型抗精神病药氯氮平、利培酮及奥氮平长期治疗可致BMI正常的精神分裂症患者出现胰岛素抵抗；氯氮平、利培酮及奥氮平可导致小鼠原代肝细胞产生胰岛素抵抗,且其机制与IRS-1 mRNA的表达无关。
【学位单位】：中南大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2011
【中图分类】：R749.3
【部分图文】：

胞活率在90%以上。培养3d后，小鼠肝细胞多呈圆形或椭圆形，双核肝细胞大量增多，培养4d一6d，细胞间开始融合，细胞分界逐渐消失，细胞核逐渐不明显(见图2一l)。培养7d后，细胞开始凋亡。图2一1.不同培养时问的小鼠原代肝细胞形态.(x200)注:A:培养3d后小鼠原代肝细胞形态;B:培养4d后小鼠原代肝细胞形态2.3.2小鼠原代肝细胞以S染色鉴定结果取培养4d的小鼠原代川一细胞，经过碘酸一雪夫染色液染色后，细胞中的糖原被氧化，形成双醛基类物质，并‘，无色，W.乡一结合，形成深红色沉淀物(见图2一2)。

利培酮浓度分别为0.001林M、0.01“M、l林M、10抖M、40林M、 160林M，奥氮平浓度分别为0.01卜M、10协M、30林M、60林M、200林M、400林M的存活率见表2一1，图2一2、2一3、2一4。72hMTT毒性试验结果一显示，氯氮平至30林M，利培酮圣160林M，奥氮平呈60林M时小鼠原代肝细胞存活率均大于90%，即氯氮平对小鼠原代肝细胞的最大无毒浓度为30卜M，利培酮对小鼠原代肝细胞的最大无毒浓度为160件M，奥氮平对小鼠原代肝细胞的最大无毒浓度为60林M。结合试验结果和文献，分别选取30协M

?蜗赴?咸烟巧闳　⑻窃?铣杉癐RS一lmRNA表达的影响图2一2.培养侧的小鼠原代肝细胞经过碘酸一雪夫染色鉴定结果(X4OO) 2.3.3MTT法检测氯氮平、利培酮及奥氮平对小鼠原代肝细胞的细胞毒作用小鼠开于细胞在氯氮平浓度分别为0.01林M、10林M、30林M、60林M、200林M、400“M，利培酮浓度分别为0.001林M、0.01“M、l林M、10抖M、40林M、 160林M，奥氮平浓度分别为0.01卜M、10协M、30林M、60林M、200林M、400林M的存活率见表2一1，图2一2、2一3、2一4。72hMTT毒性试验结果一显示，氯氮平至30林M，利培酮圣160林M，奥氮平呈60林M时小鼠原代肝细胞存活率均大于90%，即氯氮平对小鼠原代肝细胞的最大无毒浓度为30卜M
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本文编号：2844494