抑制前脑Kv7通道改善MK-801诱导精神分裂样认知障碍的作用及机制
发布时间：2021-03-02 15:30
前脑在调控认知和情绪等过程中发挥重要作用。前脑功能出现异常被认为与精神分裂症认知功能受损有关。Kv7/KCNQ/M通道是一种电压门控的钾离子通道,在调节神经元兴奋性、神经递质释放和突触传递中起关键作用。研究表明抑制M电流能增加前脑神经元的兴奋性和突触反应,从而改善认知缺陷。因此,通过调节Kv7通道功能增强前脑兴奋性对改善精神分裂症患者的认知障碍可能具有重要意义。研究目的:建立NMDA受体拮抗剂MK-801诱导的拟精神分裂症认知损伤动物模型,利用Kv7通道调节剂正反方向调节Kv7通道功能,阐明调节前脑Kv7通道对精神分裂症认知行为的影响,鉴别Kv7通道是否可以作为治疗精神分裂样认知障碍的靶点,从而为研发治疗精神分裂症认知缺陷的药物提供实验依据。研究方法:本研究利用前期构建的rKCNQ2-G279S转基因小鼠以及腹腔注射Kv7通道抑制剂XE991的小鼠,即通过分子遗传学和药理学手段抑制前脑Kv7通道功能。精神分裂症动物模型是通过腹腔注射（intraperitoneal,i.p.）MK-801来建立。采用前脉冲抑制（prepulse inhibition,PPI）以及Y迷宫试验来评价小鼠的前...
【文章来源】：青岛大学山东省
【文章页数】：61 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
rKCNQ2-G279S转基因小鼠PCR鉴定结果
青岛大学硕士学位论文14症状。因此本实验选择腹腔注射0.1mg/kgMK-801来建立拟精神分裂症模型。图2不同剂量MK-801对小鼠前脉冲抑制和空间工作记忆能力的影响A：0.1和0.2mg/kg的MK-801对小鼠前脉冲抑制能力的影响。纵坐标为前脉冲抑制程度（PPI%），横坐标为5种不同的前脉冲模式（prepulseintensity）；数据均表示为均值±标准误，n=6。B：0.1和0.2mg/kg的MK-801对小鼠空间工作记忆能力的影响。纵坐标为小鼠在新奇臂活动时间所占的百分比，数据均表示为均值±标准误，n=6。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001vsVehicle。
实验结果153抑制Kv7通道前脉冲抑制能力的影响3.1遗传学抑制Kv7通道对前脉冲抑制能力的影响我们首先评估了利用前脑特异性αCaMKII启动子构建的转基因小鼠的感觉运动门控的表型，该启动子驱动rKCNQ2-G279S的显性阴性孔突变体的表达，从而抑制M电流并增强前脑兴奋性[26]。对转基因和野生型小鼠进行前脉冲抑制实验，结果如图3所示，与野生型小鼠相比，雄性和雌性的转基因小鼠在72、76、80、84和88dB的不同前脉冲强度下表现出更强的前脉冲抑制能力。此外，转基因和野生型小鼠的前脉冲抑制能力无性别之间的差异，因此我们选用雌雄各半小鼠进行后续实验。图3rKCNQ2-G279S转基因小鼠的前脉冲抑制能力强于野生型小鼠*p<0.05，**p<0.01。Tg：转基因型，WT：野生型。纵坐标为前脉冲抑制程度（PPI%），横坐标为5种不同的前脉冲模式（prepulseintensity）；数据均表示为均值±标准误，n=8-10。3.2遗传学抑制Kv7通道对前脉冲抑制能力损伤的影响为了证实这一观察，我们进一步利用MK-801建立拟精神分裂症模型。如图4所示，与溶剂对照组相比，MK-801（0.1mg/kg，i.p.）处理的野生型小鼠在72、76、80、84和88dB的前脉冲强度下前脉冲抑制能力明显减弱。相反，转基因小鼠表现出比野生型小鼠更强的前脉冲抑制能力，并对MK-801引起的前脉冲抑制缺陷表现出抵抗作用。这些结果证明了前脑神经元Kv7/KCNQ通道在感觉运动门控调节中的重要作用。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Pharmacological characterization of JWX-A0108 as a novel type Ⅰ positive allosteric modulator of α7 nAChR that can reverse acoustic gating deficits in a mouse prepulse inhibition model[J]. Li-lan Sun,Tao-yi Yang,Ning-ning Wei,Wei Lu,Wen-xuan Jiao,Qi-qi Zhou,Yong-zhen Miao,Qin Gao,Xin-tong Wang,Qi Sun,KeWei Wang. Acta Pharmacologica Sinica. 2019(06)
[2]中缝中核5-羟色胺能神经元调控焦虑和抑郁样行为[J]. 李双,姚文青,陶冶铮,马兰,刘星. 生理学报. 2018(03)
[3]癫痫发病机制的研究进展[J]. 路蝉伊,刘立雄,张云峰. 解放军医学院学报. 2014(08)
[4]靶向电压门控KCNQ/M钾通道的调节剂对神经精神疾病的潜在治疗作用（英文）[J]. 卞希玲,王克威. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2014(01)
博士论文
[1]天然小分子DV21抗癫痫的作用和机制研究[D]. 孙鹏.浙江大学 2017
[2]调节Kv7通道对VTA区DA能神经元兴奋性及动物抑郁样行为的作用及机制[D]. 孙晖.河北医科大学 2016
[3]钾通道在调节VTA区DA能神经元兴奋性中的机制及动物抑郁样行为的关系[D]. 李黎.河北医科大学 2016
硕士论文
[1]5-羟色胺对小鼠中缝背核区域Kv7.4通道的调节及其在抑郁中的作用[D]. 赵晨.河北医科大学 2015
本文编号：3059503
【文章来源】：青岛大学山东省
【文章页数】：61 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
rKCNQ2-G279S转基因小鼠PCR鉴定结果
青岛大学硕士学位论文14症状。因此本实验选择腹腔注射0.1mg/kgMK-801来建立拟精神分裂症模型。图2不同剂量MK-801对小鼠前脉冲抑制和空间工作记忆能力的影响A：0.1和0.2mg/kg的MK-801对小鼠前脉冲抑制能力的影响。纵坐标为前脉冲抑制程度（PPI%），横坐标为5种不同的前脉冲模式（prepulseintensity）；数据均表示为均值±标准误，n=6。B：0.1和0.2mg/kg的MK-801对小鼠空间工作记忆能力的影响。纵坐标为小鼠在新奇臂活动时间所占的百分比，数据均表示为均值±标准误，n=6。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001vsVehicle。
实验结果153抑制Kv7通道前脉冲抑制能力的影响3.1遗传学抑制Kv7通道对前脉冲抑制能力的影响我们首先评估了利用前脑特异性αCaMKII启动子构建的转基因小鼠的感觉运动门控的表型，该启动子驱动rKCNQ2-G279S的显性阴性孔突变体的表达，从而抑制M电流并增强前脑兴奋性[26]。对转基因和野生型小鼠进行前脉冲抑制实验，结果如图3所示，与野生型小鼠相比，雄性和雌性的转基因小鼠在72、76、80、84和88dB的不同前脉冲强度下表现出更强的前脉冲抑制能力。此外，转基因和野生型小鼠的前脉冲抑制能力无性别之间的差异，因此我们选用雌雄各半小鼠进行后续实验。图3rKCNQ2-G279S转基因小鼠的前脉冲抑制能力强于野生型小鼠*p<0.05，**p<0.01。Tg：转基因型，WT：野生型。纵坐标为前脉冲抑制程度（PPI%），横坐标为5种不同的前脉冲模式（prepulseintensity）；数据均表示为均值±标准误，n=8-10。3.2遗传学抑制Kv7通道对前脉冲抑制能力损伤的影响为了证实这一观察，我们进一步利用MK-801建立拟精神分裂症模型。如图4所示，与溶剂对照组相比，MK-801（0.1mg/kg，i.p.）处理的野生型小鼠在72、76、80、84和88dB的前脉冲强度下前脉冲抑制能力明显减弱。相反，转基因小鼠表现出比野生型小鼠更强的前脉冲抑制能力，并对MK-801引起的前脉冲抑制缺陷表现出抵抗作用。这些结果证明了前脑神经元Kv7/KCNQ通道在感觉运动门控调节中的重要作用。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Pharmacological characterization of JWX-A0108 as a novel type Ⅰ positive allosteric modulator of α7 nAChR that can reverse acoustic gating deficits in a mouse prepulse inhibition model[J]. Li-lan Sun,Tao-yi Yang,Ning-ning Wei,Wei Lu,Wen-xuan Jiao,Qi-qi Zhou,Yong-zhen Miao,Qin Gao,Xin-tong Wang,Qi Sun,KeWei Wang. Acta Pharmacologica Sinica. 2019(06)
[2]中缝中核5-羟色胺能神经元调控焦虑和抑郁样行为[J]. 李双,姚文青,陶冶铮,马兰,刘星. 生理学报. 2018(03)
[3]癫痫发病机制的研究进展[J]. 路蝉伊,刘立雄,张云峰. 解放军医学院学报. 2014(08)
[4]靶向电压门控KCNQ/M钾通道的调节剂对神经精神疾病的潜在治疗作用（英文）[J]. 卞希玲,王克威. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2014(01)
博士论文
[1]天然小分子DV21抗癫痫的作用和机制研究[D]. 孙鹏.浙江大学 2017
[2]调节Kv7通道对VTA区DA能神经元兴奋性及动物抑郁样行为的作用及机制[D]. 孙晖.河北医科大学 2016
[3]钾通道在调节VTA区DA能神经元兴奋性中的机制及动物抑郁样行为的关系[D]. 李黎.河北医科大学 2016
硕士论文
[1]5-羟色胺对小鼠中缝背核区域Kv7.4通道的调节及其在抑郁中的作用[D]. 赵晨.河北医科大学 2015
本文编号：3059503
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