舌鳞状细胞癌基因共表达网络的构建及生物学靶点的鉴定

发布时间：2020-10-21 16:26

　　 口腔鳞状细胞癌是世界上第八大最常见的恶性肿瘤,预后不良,患者5年生存率小于60%。舌鳞状细胞癌是口腔鳞癌最常见的亚型,占口腔鳞癌病例的41%,具有比其他口腔癌更具攻击性的临床行为学和更差的预后,是最致命的癌症之一。不幸的是,即使采用手术、放疗和化疗联合治疗,5年生存率仍然很低。舌鳞状细胞癌的分子机制在很大程度上是尚未探明的。探索肿瘤发生和转移中的基因表达变化并鉴定舌鳞癌的生物学标记物可以帮助我们找到改善治疗的关键。生物信息学分析是探索疾病与基因表达调控关系的有效方法。目前高通量测序技术飞速发展,因此激发产生了大量的基因测序数据以及一系列测序数据的分析方法,也为探索生命科学的基因表达调控关系提供了基础。本研究的目的是通过一系列生物信息学分析探索舌鳞状细胞癌与基因表达的关系,筛选出肿瘤发展和转移相关的基因模块以及潜在的生物学标志物。首先我们从TCGA数据库(肿瘤基因组图谱)中下载舌鳞癌患者的mRNA测序数据和临床数据并进行整合,一共包括126名患者的肿瘤样本和其中13名患者配对的正常组织样本的mRNA表达信息。通过R包“ballgown”处理分析13对配对的肿瘤-正常组织mRNA信息得到差异表达基因(|foldchange|1.5,P值0.05),并在DAVID数据库中对差异基因进行GO功能和KEGG通路富集分析。然后我们通过R包“WGCNA”对126例肿瘤样本的差异表达基因进行加权重基因共表达分析,根据表达模式对基因进行划分,具有相似表达变化的基因划分在同一模块内。将模块分别与126名患者临床信息中的肿瘤病理分级和病理淋巴结转移作相关性分析,筛选出与肿瘤病理分期和淋巴结转移相关的基因模块,并对目标模块进行基因共表达网络的构建,利用Cytoscape网络工具将共表达网络可视化并筛选出目标模块的核心基因。最后通过单因素COX和log-rank生存分析验证其是否与生存相关。通过上述一系列分析,我们共获得2792个差异表达基因,基因功能和通路富集结果显示KEGG通路主富集在焦点粘着、ECM-受体相互作用以及癌症通路;GO生物学过程主要富集在细胞外基质组织、胶原分解代谢过程以及细胞粘附。在加权重基因共表达分析中差异基因被分成8个模块,其中黄色模块与舌鳞癌的病理分期和淋巴结转移显着相关。黄色模块中有基因363个,我们挑选出最中心的20个基因作核心基因。单基因COX和log-rank生存分析结果中其中6个核心基因的低表达与舌鳞癌患者的总体生存时间短有关:SPRR3、VSIG10L、CYSRT1、CRNN、TGM3和CYP2C18。以上分析表明,黄色模块和6个关键基因可能在舌鳞癌的发展和转移中起重要作用,6个关键基因可能作为可以预测和治疗TSCC的生物标志物,研究结果也为舌鳞癌的发生发展和转移机制提供了更好理解,并对未来的研究提供了方向。
【学位单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R739.86
【部分图文】：

在１２６个肿瘤样本的２１９２个ＤＥＧｓ表达信息构建的聚类树中，未发现离群??样本。然后在基因间相关矩阵中，根据无尺度拓扑拟合指数Ｒ２＞０．９和保持低平??均连通性，将阈值软功率Ｐ设定为６?（图３－２）。接着将所有ＤＥＧｓ根据计算得到??的ＴＯＭ值构建分层聚类树，根据模块数量最小值６０和模块合并相似系数值０．２５??对聚类树进行动态剪切，得到８个基因模块，包括未分配的基因被分类构成的灰??色模块。设８个模块的基因数量范围从１３２到５９４?（图３－３）（表３－３）。临床特征??和基因検块之间的关系如图３－４所７Ｋ。??Ａ?Ｂ??１〇?１?６?７?８?９?１０?１２?１４—１６?１８?Ｈ???ｓ－２???０８?－?４?４００－??＞？〇：??Ｈ?３?Ｉ?３Ｍ－??〇．４－?２０?Ｉ??＼?—?〇?２００－??１１?°－２－?｜??｜?２??００－?＾?１００－??３??■°２￣?１?０－?４?５?６?７?８?９?１０?１２?１４?１６?１８?２０??Ｉ?Ｉ?ｌ?Ｉ?ｉ?ｉ?Ｉ?Ｉ??５?１０?１５?２０?５?１０?１５?２０??Ｓｏｆ

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ＬＮＭ?ｓｔａｇｅ??图３－３基因模块与临床表征相关性??Ｆｉｇｕｒｅ?３－３?Ｇｅｎｅ?Ｍｏｄｕｌｅ－ｔｒａｉｔ?ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｏｐ??表３－３舌鱗癌ＷＧＣＮＡ各模块中基因数量??Ｔａｂｌｅ?３－３?Ｎｕｍｂｅｒ?ｏｆ?ｇｅｎｅｓ?ｉｎ?ｅａｃｈ?ｍｏｄｕｌｅ?ｉｎ?ＷＧＣＮＡ?ｏｆｔｏｎｇｕｅ?ｓｑｕａｍｏｕｓ?ｃｅｌｌ?ｃａｒｃｉｎｏｍａ??Ｍｏｄｕｌｅ?Ｇｅｎｅ?ｎｕｍｂｅｒ??ｙｅｌｌｏｗ?３６３??ｇｒｅｅｎ?２２１??ｂｌａｃｋ?１３２??ｒｅｄ?２１７??ｂｌｕｅ?４５８??ｂｒｏｗｎ?３７７??ｔｕｒｑｕｏｉｓｅ?５９４??ｇｒｅｙ?４３０??３．３．４?目标模块选择和共表达Ｍ络可视化??在ＷＧＣＮＡ的模块－临床表型关系结果中，黄色模块显／Ｋ？出１ｊ?ｓｔａｇｅ和ＬＮＭ??的显着关系。黄色模块中共包含３６３个基因，ＧＯ功能富集分析纟汜！Ｊ小，卞物??过程和细胞组分中最重要的ＧＯ术ｌｉｈｉ？分別Ｍ集于灰皮发育（ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ?ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
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本文编号：2850350