异氟烷对CUMS模型小鼠抗抑郁作用研究

发布时间：2020-05-09 07:12

【摘要】：目的:目前临床上常用的经典抗抑郁药,因其较长的起效时间或较多的不良反应,远不能满足临床治疗需求。氯胺酮的快速抗抑郁作用为快速抗抑郁药的研究提供了新方向。研究表明,脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)及其受体在氯胺酮的抗抑郁机制中发挥作用。异氟烷作为一种挥发性麻醉剂,早在上世纪80年代,已被临床报道具有明显的抗抑郁效用。有研究表明在健康小鼠中,异氟烷能够激活BDNF的受体酪氨酸激酶B(the tyrosine receptor kinase B,Trk B),产生一定的抗抑郁样作用,但其对Trk B的激活不依赖于BDNF的含量增加,这与氯胺酮的作用有所不同。此外,氯胺酮能够在短时间内提高健康小鼠脑中树突棘的密度,而异氟烷在健康小鼠不能产生同样的作用,并且这一结果未在抑郁疾病模型上得到验证。本课题旨在建立慢性不可预知温和刺激(chronic unpredictable mild stimulation,CUMS)抑郁模型小鼠的基础上,探究异氟烷是否具有快速的抗抑郁作用,并进一步探究BDNF/Trk B及其下游信号通路在异氟烷抗抑郁研究中的作用,为快速抗抑郁药的研发提供新的研究方向和数据支持。方法:1.四个周慢性不可预知温和刺激建立抑郁动物模型,通过行为学测试进行抑郁样小鼠的筛选:糖水偏好测试(sucrose preference test,SPT),新奇环境抑制进食测试(novelty-suppressed feeding test,NSFT)和强迫游泳测试(forced swim test,FST)。2.课题组成:第一部分:探究异氟烷对CUMS模型小鼠的抗抑郁作用。主要应用行为学测试和免疫印迹法(western blot,WB)来评价动物在行为学和蛋白分子水平上的变化。第二部分:应用Trk B受体抑制剂K252a预处理,观察异氟烷的抗抑郁作用在行为学及蛋白水平上的变化。第三部分:应用高尔基银染法(Golgi Staining)观察异氟烷对海马和前额叶皮层中的锥体神经元的树突棘密度的影响。3.实验分组:第一部分:空白对照组(Control),阴性对照组(CUMS)、阳性对照氯胺酮组(ketamine,KET)、异氟烷组(ISO,包括两组:麻醉治疗结束当天进行实验为ISO0d,麻醉治疗结束后第三天进行实验为ISO3d)。第二部分,将抑郁小鼠分为阴性对照组(CUMS),异氟烷组(ISO),异氟烷+抑制剂K252a组(ISO+K252a)。第三部分:将接受异氟烷麻醉治疗的实验动物分为当天组(ISO0d),第三天组(ISO3d),第七天组(ISO7d)。结果:1.经过4周的CUMS成功建立抑郁动物模型。与阴性对照CUMS组小鼠相比,异氟烷能显著提高抑郁小鼠的糖水偏好度(p0.01),并能缩短在NSFT中的摄食延迟时间(p0.001)和在FST中的不动时间(p0.01)。取海马和前额叶皮层进行免疫印迹实验发现,与阴性对照CUMS组小鼠相比,异氟烷在给药后2 h能提高HC和PFC中的m BDNF和pro BDNF水平(p0.05),并且能够显著提高Trk B、蛋白激酶B(Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶标蛋白(m TOR)(p0.01)的磷酸化水平。2.BDNF受体Trk B抑制剂K252a取消了异氟烷对抑郁小鼠行为缺陷的逆转作用。WB实验结果发现K252a能够明显抑制HC和PFC中Trk B和Akt的磷酸化(p0.01);对于m TOR,K252a仅能显著降低PFC中的磷酸化(p0.001),对于HC中的磷酸化水平没有影响。3.异氟烷提高海马和腹内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,m PFC)中锥体神经元的树突棘密度。高尔基染色数据表明,与阴性对照CUMS组小鼠相比,异氟烷并没有迅速提高海马脑区的树突棘密度,仅提高了m PFC中的树突棘密度(p0.001)。给药后第三天、第七天进行的Golgi Staining得到的数据发现,异氟烷能提高两个脑区中的树突棘密度(p0.05)。结论:1.异氟烷具有快速的抗抑郁作用(给药后2 h),能恢复CUMS造模引起的行为缺陷。并且能够提高海马(HC)和前额叶皮层(PFC)中BDNF水平,促进Trk B、Akt和m TOR的磷酸化。2.应用K252a,发现异氟烷的行为学改善效用消失,异氟烷促进Trk B、Akt和m TOR磷酸化的效用亦被K252a抑制。这提示我们,BDNF/Trk B信号通路参与异氟烷的快速抗抑郁机制中。3.异氟烷能够提高海马和腹内侧前额叶皮层的树突棘密度,表明其对于神经元可塑性有一定的调节作用。
【学位授予单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R749.41

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 李赛赛;张文文;朱雪琼;;异氟烷对恶性肿瘤生物学行为影响的研究进展[J];医学研究杂志;2018年07期

2 周新巧;周~/;庞庆丰;王志萍;;乳化异氟烷后处理对大鼠肺缺血再灌注损伤的作用[J];南京医科大学学报(自然科学版);2016年12期

3 袁占奎;余芳;何丹;石磊;林德贵;;异氟烷和七氟烷麻醉对犬血气指标的影响[J];中国兽医杂志;2016年02期

4 李志红;杨拔贤;安海燕;;吸入异氟烷对大鼠肺表面活性蛋白-A的影响[J];北京大学学报(医学版);2006年04期

5 戴沣,杨拔贤,许幸,杨天明;氧流量对异氟烷的消耗与摄取的影响[J];北京医科大学学报;1998年06期

6 李宝林;气相色谱法测定异氟烷含量[J];色谱;1994年06期

7 李泉 ,李大勇,冉大强,孙延清;异氟烷综述[J];山东医药工业;2002年01期

8 刘明洁,胡德福,钱利民;气相色谱法测定异氟烷的含量[J];药物分析杂志;1998年03期

9 高腾;骆媛;王莉芳;赵自芳;尹毅青;;低浓度异氟烷麻醉对不同鼠龄小鼠认知功能损害程度比较[J];国际药学研究杂志;2018年05期

10 邵帅;;乳化异氟烷对人体器官缺血再灌注损伤的保护作用[J];现代养生;2017年24期

相关会议论文 前10条

1 李茁;杨静;刘进;;乳化异氟烷对在体清醒大鼠尾神经的阻滞作用研究[A];全国第一次麻醉药理学术会议暨中国药理学会麻醉药理专业委员会筹备会论文汇编[C];2010年

2 蔡慧明;韩平平;戴体俊;;异氟烷剂量依赖性增加兔定量药物脑电图δ频段功率百分比[A];全国第三次麻醉药理学术会议论文集[C];2012年

3 王丛丛;;CaMKⅡ磷酸化对大鼠异氟烷全麻效应的影响[A];全国第三次麻醉药理学术会议论文集[C];2012年

4 马汉祥;刘进;刘红;;Beagle犬异氟烷注射液MAC测定及诱导对循环的影响[A];宁夏医学会麻醉学分会第二届学术会议论文汇编[C];2004年

5 张明阳;刘亚君;周美艳;陈晏;蔡慧明;宋苏沛;戴体俊;;鞘内和侧脑室注射异氟烷对小鼠的镇痛作用的比较[A];转化医学研讨会论文集[C];2010年

6 武云飞;杨文慧;;异氟烷复合芬太尼与氯胺酮复合芬太尼用于先天性肥厚性幽门狭窄切开术的麻醉比较[A];2009年浙江省麻醉学学术会议论文汇编[C];2009年

7 武云飞;杨文慧;;异氟烷复合芬太尼与氯胺酮复合芬太尼用于先天性肥厚性幽门狭窄切开术的麻醉比较[A];2009年西部麻醉学术论坛论文汇编[C];2009年

8 施庆余;赵以林;李世勇;罗爱林;;米诺环素对异氟烷诱导的发育期神经元毒性的保护作用[A];第十五次长江流域麻醉学学术年会暨2010年中南六省麻醉学学术年会暨2010年湖北省麻醉学学术年会论文集[C];2010年

9 张明阳;刘亚君;周美艳;陈晏;蔡慧明;宋苏沛;邵东华;杭黎华;戴体俊;;鞘内和侧脑室注射异氟烷对小鼠镇痛作用的比较[A];全国第一次麻醉药理学术会议暨中国药理学会麻醉药理专业委员会筹备会论文汇编[C];2010年

10 徐广民;陶国才;;异氟烷对大鼠缺血再灌注损伤肝脏ICAM-1表达及中性粒细胞浸润的影响[A];2009年西部麻醉学术论坛论文汇编[C];2009年

相关博士学位论文 前10条

1 杨宗斌;乳化异氟烷静脉注射对犬半数有效量和长期毒性作用的研究[D];武汉大学;2017年

2 黄威;大鼠孕期异氟烷暴露对子代脑细胞凋亡及学习记忆能力的影响[D];中国医科大学;2018年

3 苑野;异氟烷对不同膳食锌水平喂养的阿尔茨海默病小鼠突触功能的影响[D];吉林大学;2017年

4 王耀岐;MAPK家族在异氟烷大鼠心肌预处理延迟相保护中的作用及机制[D];中国医科大学;2007年

5 施庆余;异氟烷诱导的发育期大鼠大脑神经毒性及米诺环素的保护作用[D];华中科技大学;2011年

6 向强;异氟烷对发育期海马神经元钙振荡及轴突生长分化的影响[D];华中科技大学;2010年

7 胡中华;异氟烷麻醉后老龄大鼠海马突触体比较蛋白质组学研究[D];中南大学;2011年

8 赵以林;异氟烷对发育期大鼠海马神经元电生理及兴奋性神经毒性的影响[D];华中科技大学;2012年

9 王秋筠;钙离子在异氟烷神经细胞毒性和预处理保护机制的探讨[D];华中科技大学;2008年

10 李世勇;线粒体动力学异常在异氟烷致发育期大鼠神经元毒性中作用及机制研究[D];华中科技大学;2013年

相关硕士学位论文 前10条

1 张莎莎;异氟烷对CUMS模型小鼠抗抑郁作用研究[D];青岛大学;2019年

2 李唐;异氟烷/丙泊酚配伍对低氧损伤大鼠海马神经元BiP-GABA_A受体α1亚基稳态的影响[D];天津医科大学;2018年

3 李璐;异氟烷对HepG2细胞增殖、凋亡和周期的影响及其作用机制[D];华中科技大学;2017年

4 郭丰茹;异氟烷浓度对大鼠电生理脑网络的影响[D];电子科技大学;2018年

5 刘欢;GLYX-13对小鼠长时间异氟烷麻醉后认知功能的影响及机制研究[D];南京医科大学;2018年

6 马少波;脑状态指数与异氟烷呼末浓度的相关性分析[D];宁夏医科大学;2017年

7 吴倍;异氟烷对老年大鼠学习记忆能力的影响及相关机制的研究[D];河北北方学院;2017年

8 石胜驰;异氟烷对大鼠学习记忆功能及海马乙酰胆碱受体表达的影响[D];第三军医大学;2010年

9 周磊;自噬对乳化异氟烷诱导神经干细胞损伤的调节作用的研究[D];安徽医科大学;2015年

10 郭娣;异氟烷/丙泊酚配伍对MCI大鼠GABA_A-α_1膜蛋白表达及内质网应激影响的研究[D];天津医科大学;2017年

，

本文编号：2655783