依托咪酯-Pluronic F108聚合物胶束的构建及体内外评价

发布时间：2020-08-24 10:21

【摘要】：目的:以Pluronic F108两亲性聚合物为载体,包载模型药物依托咪酯,利用Pluronic胶束对依托咪酯进行增溶,制备一种依托咪酯胶束溶液,并研究其体外性质、体内药效及体内安全性。方法:(1)采用薄膜水化法制备负载依托咪酯的Pluronic F108胶束(Eto-SOPM)。(2)制备载药胶束Eto-SOPM,通过正交试验以包封率为评价指标,优化制备工艺及处方。(3)通过透射电镜、动态光散射法和紫外分光光度法、离心超滤法等方法考察胶束的形态、粒径大小、粒径分布、ζ电位、药物包封率及载药量等,对其质量进行评价;考察其在pH=7.3环境中的体外释药情况。(4)采用Dixon“up-and-down”法分别测定Eto-SOPM胶束对大鼠镇静的半数有效量(ED_(50))和半数致死量(LD_(50)),计算其治疗指数(TI=LD_(50)/ED_(50)),并对其有效性和安全性进行初步评价;观察大鼠静脉注射Eto-SOPM、依托咪酯乳剂和依托咪酯-PBS溶液等效剂量(约为ED_(50)的3倍)后的镇静催眠作用。(4)观察大鼠给药后的急性及亚急性毒性反应;观察大鼠持续输注Eto-SOPM、依托咪酯乳剂对其肾上腺皮质功能的影响。结果:(1)优化处方制备的Eto-SOPM平均包封率为(87.01±0.70)%,平均载药量为(6.73±0.05)%。(2)透射电镜、动态光散射法表征结果均表明Eto-SOPM的合成成功,透射电镜观察到Eto-SOPM成形良好,呈球形或类球形,分布均匀,平均粒径为(109.23±0.81)nm,大小均匀,多聚分散系数(PDI)为(0.296±0.049),分布较窄,满足预期要求,平均ζ电位为(?1.909±1.029)mV,呈负电性。(3)体外释放实验显示Eto-SOPM胶束溶液中依托咪酯在PBS溶液(pH=7.3)中的释放速度较快,在4h后的平均累积释放率接近80%,显著高于依托咪酯乳剂的累积释放率(P0.001);体外释放过程基本符合Weibull方程。(4)经序贯法测得大鼠静脉注射Eto-SOPM的ED_(50)[95%CI]为0.68[0.59~0.77]mg/kg、LD_(50)[95%CI]为20.24[18.20~22.28]mg/kg、治疗指数(TI)为29.76,与依托咪酯乳剂比较均无统计学意义(P0.05)。(5)Eto-SOPM与依托咪酯乳剂静脉注射后均能迅速起效,但Eto-SOPM组大鼠的镇静催眠维持时间为(514.35±27.23)s,从翻正反射恢复到可站立时间(苏醒期)为(86.95±20.93)s,比依托咪酯乳剂显著缩短了大鼠麻醉维持和苏醒时间(P0.01)。(6)病理结果显示,两组急性毒性试验给药的大鼠的大脑、肾脏及肾上腺组织均未见异常。与正常对照组比较,单次静脉注射LD_(50)量的Eto-SOPM和依托咪酯乳剂均有不同程度的心脏毒性、肝毒性及肺损伤。亚急性毒性的试验中病理结果显示,两组大鼠存在心脏毒性和肺间质纤维化,其余器官均未见异常。Eto-SOPM所致的器官毒性较依托咪酯乳剂的有所减轻。(7)两组大鼠分别持续输注Eto-SOPM和依托咪酯乳剂3h,两组间在各时间点皮质醇和促肾上腺皮质激素浓度比较无显著差异(P0.05),但两组大鼠在持续输注依托咪酯3h时的皮质醇浓度明显低于输注前(P0.05),但在给药后24h两组基本恢复到之前水平。结论:本课题成功制备了Eto-SOPM,其制备工艺简单易行,胶束粒径小,分布均匀,形态呈球形或类球形。Eto-SOPM在有效增溶依托咪酯的同时能够快速释药,麻醉作用迅速、麻醉后苏醒所需时间较短,这与全麻药物的要求相符;所构建的胶束具有良好的安全性,毒副作用小。这些结果表明Eto-SOPM是一种很有前途的短效全身麻醉用依托咪酯制剂,值得在未来进一步研究。
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R614
【图文】：

依托咪酯,化学结构

依托咪酯的化学结构

化学结构

Pluronics的化学结构

依托咪酯,紫外扫描,图谱

依托咪酯紫外扫描图谱

【参考文献】