Ⅱ型心肾综合征患者血浆中白细胞介素-27的水平变化及其临床意义的初步探讨

发布时间：2017-04-27 10:15

  本文关键词：Ⅱ型心肾综合征患者血浆中白细胞介素-27的水平变化及其临床意义的初步探讨，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：心肾综合征(cardiorenal syndrome,CRS)是近年来针对心脏合并肾脏损害提出的一组临床综合征,它是指心脏或肾脏其中一器官的急性或慢性损害导致的另一器官的急性或慢性受损。Ronco于2008年根据心肾发病的急慢及先后,将CRS分为5型,其中Ⅱ型CRS即狭义的心肾综合征,它是指慢性心衰(chronic heart failure,CHF)合并慢性肾功能不全(ahronic kidney dysfunction,CKD)的临床综合征。流行病学数据显示,63%的CHF患者可出现CKD,在一项急性失代偿性心衰注册研究(Acute Decompensated Heart Failure National Registry,ADHERE)中,对105000名住院的急性心衰患者进行调查分析,结果发现30%患者有慢性肾功能不全病史,21%的患者血肌酐水平2mg/dl,9%的患者血肌酐水平超过3 mg/dl;在另一项754名门诊心衰患者调查研究中发现,仅有17%患者肌酐清除率90 m L/min,39%的纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能IV级和31%的NYHA III级患者肌酐清除率30 m L/min。而在CKD患者中心血管疾病的病死率是正常人群的10-20倍,心血管疾病占CKD患者总死亡人数的50%。以上临床研究数据提示急、慢性心力衰竭和肾功能不全之间存在交互影响是CRS发病的关键。早期研究认为CRS中心肾交互损伤主要通过以下机制实现:在CHF早期为保证正常的心脏排血量,机体交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的兴奋性增强,肾素、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AT II)及醛固酮生成增多,长期神经激素内分泌系统的激活可导致心肌细胞发生坏死、凋亡、心肌纤维化,长期引起心室重构,导致心脏收缩功能下降,血浆中大量的肾素和血管紧张素可引起肾脏出球动脉的收缩和肾小管周毛细血管渗透压的升高,使肾小球滤过率下降,同时升高的醛固酮激素可导致肾小管出现纤维化,使CHF患者出现肾功能损伤。由于CRS尚缺乏广泛认可的临床治疗指南,CRS的治疗方案仍局限于心、肾衰竭/功能不全或已知CRS发病机制的针对性治疗。针对以上CRS的发病机制,目前利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)、促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)等以及持续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)等药物和方式已应用于CRS的治疗。其中ACEI或ARB类药物已成为治疗CHF合并CKD的基石,这些药物不仅可拮抗神经激素的激活、改善心肌重构,还可减少尿蛋白,在一定程度上可延缓CHF的病情进展和肾功能恶化,对CHF合并CKD患者的预后有所改善。但目前还没有大规模临床试验证明这些药物能够显著改善CRS预后,特别是Ⅱ型CRS患者的死亡率仍较高,预后差;提示存在尚未被发现的其它重要机制促进Ⅱ型CRS的发生发展。目前研究报道Ⅱ型CRS的病理生理学机制可能与神经激素系统的激活、氧化应激反应、一氧化氮(nitric oxide,NO)和活性氧(reactive Oxygen Species,ROS)的失衡、贫血等有关。而伴随氧化应激反应的增强,炎症反应在Ⅱ型CRS发生、发展中扮演了重要角色。越来越多证据表明,免疫激活和炎症反应是Ⅱ型CRS的一个重要发病机制。研究显示在Ⅱ型CRS患者外周血中促炎因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)的显著升高,并且这些促炎症因子表达随着心肾功能恶化、抑炎因子如白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)和转录生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)降低而升高;表明促炎和抑炎等炎症因子的失衡与Ⅱ型CRS发病密切相关。白细胞介素-27(interleukin-27,IL-27)是具有促炎和抑炎双向调节作用细胞因子,其主要通过信号转导通路1(signal transducers activators transcription1,STAT1)和STAT3两条信号通路进行信号传导,发挥生物学作用。IL-27通过激活STAT1信号通路,诱导辅助性T细胞(T helper 1,TH1)细胞发育所需的特异性转录因子T-bet的表达,促进TH1细胞产生干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ),同时抑制调节性T细胞(Tegulatory T cell,Treg)细胞分泌抗炎细胞因子TGF-β发挥促炎作用;还可通过激活STAT1和STAT3信号通路抑制TH17细胞产生IL-17,促进1型调节性T细胞(type 1 regulatory T cell,Tr1)细胞分泌IL-10限制炎症反应。IL-27对TH1细胞的分化具有双重调节作用,在机体炎症反应早期,IL-27主要促进TH1细胞分化发挥促炎作用,而在炎症反应晚期,IL-27可对TH1细胞进行负反馈调节,限制过强的炎症反应,以维持机体的免疫平衡。目前研究已报道IL-27与CHF、冠心病的病情发展相关,动物实验证实IL-27具有抑制动脉动脉硬化作用。那么,IL-27在Ⅱ型CRS中扮演何种角色,有待进一步研究。本实验通过观察IL-27在Ⅱ型CRS外周血中的表达,从临床的角度探讨了IL-27与Ⅱ型CRS的潜在关系。研究目的:通过观察IL-27在Ⅱ型CRS中的水平变化,探讨IL-27与Ⅱ型CRS的关系。资料与方法1.临床资料选择2013年11月至2014年8月于我院心内科住院的CHF患者120例,分别记录患者的性别、年龄、身高、体重、血压、NYHA心功能分级、危险因素、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)、病因、应用药物、LVEF、E/A值等指标。同期我院健康体检者30例作为对照组。2.排除标准急、慢性感染者、自身免疫性疾病者、风湿性心脏瓣膜病3个月内有风湿活动者、甲状腺功能异常者、恶性肿瘤患者、明显肝功能不全者、原发性、继发性肾功能不全者。3.方法CHF患者根据肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)60ml/min,分为Ⅱ型CRS组70例和单纯CHF组50例,其中Ⅱ型CRS组按纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级,可分为NYHAⅡ级组28例,NYHAⅢ级组24例,NYHAⅣ级组18例;Ⅱ型CRS组按GFR分期,CKD3(GFR30-59ml/min)22例,CKD4(GFR15-29ml/min)25例,CKD5(GFR15ml/min)23例。同期我院健康体检者30例作为对照组。分别检测Ⅱ型CRS组、单纯CHF、对照组血浆IL-27(酶联免疫吸附法)、BNP(直接化学发光法)、Cys-c(免疫透射比浊法检测)、Hcy(循环酶法检测)及hs-CRP(免疫比浊法)水平变化,所有研究对象均于入院后48h内完成超声心功能检查。观察不同组别,Ⅱ型CRS组中不同心功能分级、不同肾功能分期血清IL-27、Cys-c、Hcy、BNP、LVEF、hs-CRP水平变化。分析其IL-27与超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、血清光抑素-c(Cystatin-c,Cys-c)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)及左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)的相关性使用SPSS18.0软件进行数据分析,计量资料以均数±标准差(`x±s)表示,若满足方差齐性,多组之间比较应用单因素方差分析(One-way ANOVA),组间多重比较采用LSD法,若方差不齐则采用校正Welch检验,组间多重比较采用Dunnett's T3检验,IL-27与hs-CRP、BNP、LVEF、Cys-c、Hcy相关性采用Pearson相关分析,P0.05为差异有统计学意义。4.统计学方法结果1.一般临床资料比较三组患者在年龄分布、性别、吸烟、体重指数、血脂中比较,差异无统计学意义(P0.05);Ⅱ型CRS组、单纯心衰组FBG高于健康对照组(P0.05),Ⅱ型CRS组、单纯心衰组FBG比较,差异无统计学意义(P0.05);Ⅱ型CRS组、单纯心衰组Hb较健康对照组低(P0.05),且Ⅱ型CRS组较单纯心衰组低(P0.05)。2.IL-27、心肾功能相关指标表达情况Ⅱ型CRS组、单纯CHF组血浆IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平较健康对照组升高(P0.05),且Ⅱ型CRS组较单纯CHF高(P0.05);Ⅱ型CRS组、单纯CHF组LVEF较健康对照组低(P0.05),且Ⅱ型CRS组低于单纯CHF组(P0.05)。3.不同NYHA分级IL-27与观察指标比较IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平随着NYHA II级、NYHA III级、NYHA IV的顺序变化而依次升高(P0.05),而LVEF随着心功能分级的升高而降低(P0.05),心功能Ⅳ级组Cys-c水平较心功能Ⅱ、Ⅲ级高,而心功能Ⅱ级、Ⅲ级之间比较,差异无统计学意义(P0.05)。4.不同CKD分期IL-27与观察指标比较IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平随着CKD3期、CKD4期、CKD5期顺序变化而依次升高(P0.05),而LVEF在CKD不同分期中比较,差异无统计学意义(P0.05)。5.IL-27与观察指标的相关性分析血清IL-27水平与hs-CRP、BNP、Hcy、Cys-c水平呈正相关(P0.05),与LVEF呈负相关(P0.05)。6.多元线性回归分析表明hs-CRP、BNP、Hcy、Cys-c、LVEF是IL-27的影响因素。结论:IL-27在Ⅱ型CRS患者中的表达增高,且血清IL-27水平与Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平呈正相关,与LVEF呈负相关,表明IL-27随着心功能及肾功能的恶化而升高,提示IL-27与Ⅱ型II型CRS发生、发展密切相关。
【关键词】：心肾综合征 白细胞介素(IL)-27 脑钠肽 炎症反应
【学位授予单位】：南华大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R541.6;R692.5
【目录】：

• 摘要4-11
• Abstract11-22
• 第1章 前言22-32
• 1.1 CRS的分型22
• 1.2 Ⅱ型CRS的发病机制22-28
• 1.3 IL-27的生物学性质及作用28-30
• 1.4 IL-27与II型CRS30-32
• 第2章 材料与方法32-36
• 2.1 研究对象32
• 2.2 研究方法32-36
• 第3章 结果36-48
• 3.1 一般临床资料36-38
• 3.2 IL-27、心肾功能相关指标比较38-40
• 3.3 按NYHA分级IL-27与各观察指标比较40-42
• 3.4 按CKD分期IL-27与观察指标比较42-44
• 3.5 IL-27与观察指标的相关性分析44-46
• 3.6 IL-27水平与各相指标的回归相关性分析46-48
• 第4章 讨论48-54
• 4.1 hs-CRP与心、肾衰竭的关系48-49
• 4.2 IL-27与Ⅱ型CRS49
• 4.3 BNP与Ⅱ型CRS的相关性49-50
• 4.4 同型半胱氨酸（Hcy）与Ⅱ型CRS组50-51
• 4.5 胱抑素C（Cys-c）与Ⅱ型CRS51-54
• 第5章 结论54-56
• 参考文献56-64
• 综述64-70
• 参考文献68-70
• 攻读学位期间成果70-72
• 致谢72

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