MicroRNA靶位点多态性与2型糖尿病遗传易感性的关联研究

发布时间：2016-11-14 20:26

  本文关键词：MicroRNA靶位点多态性与2型糖尿病遗传易感性的关联研究，由笔耕文化传播整理发布。

《南京医科大学》 2013年

MicroRNA靶位点多态性与2型糖尿病遗传易感性的关联研究

赵旭  

【摘要】：糖尿病是一种由多种病因引起的，以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是目前全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一。据估计，到2030年全球糖尿病患者数量将增至5.52亿人，患病率为9.9%，平均每年增长2.7%，是全球人口数量增长的1.7倍。我国成人糖尿病已达9240万，其中2型糖尿病（type2dibetes mellitus, T2DM）占90%以上，同时约有1.48亿人处于糖尿病前期。糖尿病引起的急、慢性并发症，尤其是慢性并发症累及多个器官，，致残、致死率高，严重影响患者的身心健康，并给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。T2DM已成为严重危害人们健康和生命的重要的公共卫生问题，寻找T2DM的危险因素，预防其发生、发展已迫在眉睫。 新近研究发现一类调控小分子MicroRNAs（miRNAs），它是一类长度很短的非编码调控单链小分子RNA，它不但与正常的生理功能调控关系密切,也已被证实在人类多种疾病（包括糖尿病）的发生发展中有极为重要的调控作用。miRNAs参与调节胰岛素的生成和分泌、胰岛的发育及作用、以及参与调节脂代谢，进而影响糖尿病及其并发症的发生发展。miRNAs主要通过与靶mRNA的3'UTR（非翻译区）碱基互补，特异性序列结合，对基因进行转录后水平的调控。研究发现miRNA靶基因的3'UTRs结合区域的单核苷酸多态性位点（SNPs）可以影响miRNA与靶区域的结合效率，使miRNA调控作用发生改变，进而改变靶基因或靶蛋白表达水平或方式，最终影响疾病的发生。然而有关miRNAs靶基因结合区域单核苷酸多态性与2型糖尿病易感性的关联研究未见报道。 本研究利用生物信息学方法筛选T2DM相关的miRNAs靶结合区域内的单核苷酸多态性位点，进一步采用病例-对照研究在中国东南方汉族人群中，研究这些基因多态性与2型糖尿病易感性的关联。从miRNAs调控靶基因的角度，探讨T2DM潜在的危险因素。研究结果将进一步丰富T2DM分子病因机制的内容，可为T2DM分子诊断及高危人群筛查提供新的遗传易感性标志物。 第一部分单个miRNA靶位点多态性与2型糖尿病易感性的关联研究 本文首先利用公共数据库和分子生物遗传学方面的文献，查找2型糖尿病相关的miRNAs，然后运用生物信息学软件预测其靶位点，经过筛选，确定纳入本研究的候选的T2DM相关的靶基因及靶结合区域SNPs位点。采用病例-对照研究设计，应用Taqman-MGB探针的技术，检测全部研究对象（T2DM患者1017例，正常对照1059例）10个候选miRNAs靶多态性位点，分析其不同基因型在中国东南方汉族人群中频率的分布及其与T2DM的关联。应用Logistic回归模型计算不同基因型人群患T2DM的风险（OR）及其95%可信区间（95%CI）主要结果如下： 1. T2DM相关的miRNA靶多态性位点与T2DM的关系分别对10个miRNA靶多态性位点进行分析。经调整年龄、性别和腰围因素后，INSR基因的rs1366600（TC）和ACSL1基因的rs2292899（GA）位点变异与T2DM的发生成正关联，而FABP2基因的rs11724758（GA）位点变异与T2DM的发生成负关联。与野生型rs1366600TT相比，突变纯合型rs1366600CC及TC/CC可以显著增加T2DM的患病风险[调整ORs (95%CIs)分别为2.03(1.02-4.01);1.28(1.04-1.57)]。与野生型rs2292899GG相比，携带rs2292899GA杂合型个体的T2DM患病风险增加了22%[调整OR(95%CI)=1.22(1.004-1.49)]。然而与野生型rs11724758GG相比，突变纯合型11724758AA则会显著降低2型糖尿病的患病风险[调整OR(95%CI)=0.76(0.58-0.997)]。经1000次随机检验方法校正后，这3个位点的基因型频率分布在病例组与对照组间仍存在统计学差异。未发现其余7个位点多态性与T2DM存在统计学关联。2. T2DM相关的miRNA靶位点多态性与T2DM易感性的分层分析 分层分析表明，相加模型中，在男性、＞55岁、腹型肥胖、不吸烟及不饮酒人群中携带INSR基因rs1366600危险等位基因C的个体患T2DM的风险显著增加[调整ORs (95%CIs)分别为1.31(1.00-1.70);1.41(1.11-1.80);1.55(1.17-2.06);1.29(1.03-1.61);1.31(1.06-1.63)]。男性人群中，携带ACSL1基因rs2292899的危险等位基因A个体的T2DM患病风险增加了21%[调整OR (95%CI)为1.21(1.01-1.46)]。在男性、＞55岁、吸烟及饮酒人群中，携带FABP2基因rs11724758位点保护性等位基因A的个体，患T2DM风险可以显著降低[调整ORs (95%CIs)分别为0.83(0.69-0.99);0.75(0.63-0.89);0.78(0.61-0.99);0.70(0.53-0.93)]。其他7个多态性位点在不同分层因素的特征人群中，未发现病例与对照分布差异存在统计学意义。 第二部分多个miRNA靶位点及其环境的联合作用与2型糖尿病易感性关系 鉴于2型糖尿病是由遗传和环境因素共同作用的多因子疾病。本研究应用叉生分析、Logistic回归模型及误差逆传播人工神经网络（Back Propagation artificialneural network, BPANN）方法探讨基因-基因、基因-环境之间的联合作用与中国东南方汉族人群T2DM遗传易感性的关系。主要结果如下： 1. miRNA靶位点多态性的联合作用对2型糖尿病易感性的影响基于第一部分单个位点分析结果，选取与T2DM患病风险存在统计学关联的多态位点（INSR基因的rs1366600位点、ACSL1基因的rs2292899位点和FABP2基因的rs11724758位点），分析这三个SNPs位点的联合作用与2型糖尿病易感性的关系。结果显示三个位点的联合作用与T2DM的易感性间存在累积效应，即随着携带危险等位基因个数的增加，2型糖尿病的患病风险也显著增加。分层分析显示，在男性、＞55岁、腹型肥胖及是否吸烟或饮酒的人群仍然存在这种危险等位基因的累积效应，携带2~6个风险等位基因的个体较携带0~1个危险等位基因的个体患T2DM的风险显著增加。 2.基因与环境因素联合作用的效应分析对INSR rs1366600、ACSL1rs2292899和FABP2rs11724758三个SNP位点与环境危险因素（腹型肥胖）的叉生分析发现与非腹型肥胖且不携带危险基因（rs1366600TC/CC）者相比，不携带危险基因的腹型肥胖者糖尿病的风险显著增加[调整OR (95%CI)为2.17(1.75-2.68)]；与非腹型肥胖且不携带危险基因（rs2292899GA/AA）者相比，不携带危险基因（rs2292899GA/AA）的腹型肥胖者和仅携带相对风险基因的非腹型肥胖者患糖尿病的风险均显著增加[调整ORs(95%CIs)分别为2.73(2.04-3.67)；1.32(1.01-1.72)]；但是，与非腹型肥胖且不携带危险基因的个体相比，那些既携带危险基因型又暴露在危险环境因素下的个体的患病风险增加的最大[调整ORs=3.56,3.04;95%CIs=(2.61-4.87),(2.31-3.99)]。携带保护基因型的（rs11724758GA/AA）腹型肥胖者的T2DM患病率风险可以增加124%[调整OR=2.24;95%CI=(1.71-2.95)]；但是携带危险基因型（rs11724758GG）且腹型肥胖者T2DM患病风险最高[调整OR=2.62;95%CI=(1.92-3.58)]。 3.多因素Logistic回归分析对19个因素变量，包括10个miRNA靶位点和相关环境因素，采用逐步后退法，进行T2DM的多因素Logistic回归分析，显示糖尿病家族史、高血压史、腰围、饮酒、高血脂史、吸烟及rs1366600，7个因素与T2DM的发病有正向或负向的统计学关联（P0.05）。 4. BPANN多因素分析将19个影响因素作为输入，T2DM诊断作为输出，用全部可用样本建立BPANN模型，传递函数为logsig函数，学习率为0.1，训练误差为0.01，最大训练步数设为1000步。训练终止后求得各影响因素的平均影响值（mean impactvalue, MIV），按MIV的绝对值大小排出的相关因素顺位，居于前10位因素的MIV从大到小依次为：高血压史、腰围、年龄、高血脂史、糖尿病家族史、饮酒、rs2292899、性别、rs1048956、rs1366600。

【关键词】：
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R587.1
【目录】：

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1 罗倩;丛晓娜;韩璐;唐万琴;徐波;陈卫红;刘志浩;罗丹艺;;南京市某社区居民糖尿病患病率及危险因素分析[J];实用老年医学;2010年03期

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1 陈谦;自拟肾消康治疗糖尿病肾病35例[J];安徽中医临床杂志;2003年05期

2 朱长琪;;老年2型糖尿病合并肺部感染56例临床分析[J];安徽预防医学杂志;2006年02期

3 李久红;;盐酸丁咯地尔联合银杏叶提取物注射液治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J];安徽医药;2006年10期

4 汪凌霄;单彩娣;刘初民;周建尧;;血浆置换联合血液灌流治疗糖尿病性肾病严重脂血症5例[J];安徽医药;2008年01期

5 张钢;许丽丽;王海芳;袁立平;颜建军;;前列腺素E1与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J];安徽医药;2009年07期

6 周鹏;潘发明;王建强;;2型糖尿病患者血糖控制达标与生存质量的研究[J];安徽医药;2010年11期

7 刘兴仁;;19例糖尿病足临床观察[J];北方药学;2011年02期

8 杨喜忠;孙静;杨林;李晓苗;赵长海;;中医食疗药膳治疗Ⅱ型糖尿病38例疗效观察[J];浙江中医药大学学报;2007年05期

9 茅华英;金文君;王笑颜;;血清GADA、ICA、IAA、IA-2A的测定在糖尿病分型中的应用及诊断价值[J];浙江中医药大学学报;2009年04期

10 曹彦;曹爱娟;张孝旭;;益气养阴活血中药对2型糖尿病性勃起功能障碍患者性激素水平的影响[J];浙江中医药大学学报;2011年02期

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1 叶翔;;应用电针开四关法治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效评价[A];江西省首届中西医结合内分泌专业学术交流会论文资料汇编[C];2010年

2 吴越;于海燕;汤莉;季萍;;安非他酮治疗2型糖尿病合并抑郁症的疗效观察[A];中国中西医结合学会精神疾病专业委员会第十一届学术年会论文汇编[C];2012年

3 周逸丹;张萍萍;鲍晓晖;;阿托伐他汀联合疏血通治疗糖尿病肾病的临床观察及分析[A];庆祝浙江省中西医结合学会成立三十周年论文集粹2011[C];2011年

4 王志宏;张兵;王惠君;张继国;翟凤英;;我国成年人体质指数及动态变化对高血压发病的影响[A];营养与慢性病——中国营养学会第七届理事会青年工作委员会第一次学术交流会议论文集[C];2010年

5 马宇鹏;贺春梅;党志毅;王海峰;李越;邵晓燕;;气压式肢体血液循环治疗仪配合中药足浴治疗糖尿病周围神经病变120例疗效观察[A];甘肃省中医药学会2010年会员代表大会暨学术年会论文汇编[C];2010年

6 陈国威;;妊娠糖尿病运动疗法的临床观察[A];第四届全国民族医药学术交流暨《中国民族医药杂志》创刊10周年庆典大会论文集[C];2005年

7 刘帅;沈洁;谢翠华;;妊娠糖尿病患者持续动态血糖监测系统的应用及血糖波动特征分析[A];第二届全国妊娠糖尿病学术会议论文汇编[C];2008年

8 张新亮;吴新丽;孙纪新;张中朝;张敬一;栗华;曹丽;李平;朱俊卿;;河北省疾病预防控制系统在职人员吸烟状况调查[A];履行框架公约 创建无烟环境——第13届全国吸烟与健康学术研讨会暨第三届烟草控制框架公约论坛论文集[C];2007年

9 陈婷;蔡忠元;;上海市宝山区2004—2006年社区居民控烟KAP调查[A];履行框架公约 创建无烟环境——第13届全国吸烟与健康学术研讨会暨第三届烟草控制框架公约论坛论文集[C];2007年

10 马雨泉;;风心病合并糖尿病患者的围手术期护理[A];第五届中国中西医结合围手术期医学研讨会论文集[C];2010年

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1 王宽宇;早期离断配合外用中药药膜治疗糖尿病足的实验研究和临床观察[D];黑龙江中医药大学;2010年

2 陈敏;参芪复方调控GK大鼠大血管病变炎症状态及血管内皮凋亡的实验研究[D];成都中医药大学;2010年

3 封丹珺;东营市农村居民心理健康及其影响因素与作用机制研究[D];山东大学;2011年

4 高嘉宁;健康促进生态学模型在工作场所控烟中的应用研究[D];复旦大学;2010年

5 王东进;生脉注射液诱导心肌组织内干细胞分化与体外循环心肌保护[D];南京中医药大学;2011年

6 赵宏林;蒙古族ACE基因、CRP和传统危险因素与心脑血管病的关系[D];苏州大学;2011年

7 孙健平;2型糖尿病影响因素的巢式病例对照研究[D];青岛大学;2012年

8 郭清华;同型半胱氨酸对2型糖尿病微血管病变的影响及其机制的探讨[D];中国人民解放军军医进修学院;2002年

9 王保芝;胰岛多肽激素分泌形式和转运途径与2型糖尿病关系的新探索[D];河北医科大学;2002年

10 闫秀峰;糖冠康治疗2型糖尿病合并冠心病及对血浆sICAM-1、sVCAM-1、IGF-1和VEGF水平影响的临床研究[D];黑龙江中医药大学;2002年

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1 孙昊;AL0X5AP基因多态性与中国华东地区脑卒中易感性的分子流行病学研究[D];南京医科大学;2010年

2 曹园园;PPARγ和RXRα基因多态性与2型糖尿病易感性的分子流行病学研究[D];南京医科大学;2010年

3 徐文君;健康管理理念在社区卫生服务中的应用研究[D];南京医科大学;2010年

4 罗圆;步行锻炼对原发性高血压患者血压及脂代谢的影响[D];上海体育学院;2010年

5 李晓林;海参虫草复剂对糖尿病大鼠肾脏保护作用及其机制的研究[D];中国海洋大学;2010年

6 王剑;水溶性低分子量壳聚糖及其衍生物对糖尿病大鼠血糖的影响[D];中国海洋大学;2010年

7 李振作;血清基质金属蛋白酶-2及转化生长因子β_1与糖尿病肾病的关系[D];泰山医学院;2005年

8 沈翔;男性2型糖尿病肾病早期诊断的研究[D];泰山医学院;2010年

9 张国卫;乌司他丁对胃肠肿瘤手术后胰岛素抵抗的调节作用[D];泰山医学院;2010年

10 周鹏;某高校社区2型糖尿病患者生存质量现状及影响因素研究[D];安徽医科大学;2010年

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1 邓吉容;唐兰;李革;马贵成;张政;包柄楠;;肥胖是发生糖尿病的危险因素[J];重庆医学;2006年10期

2 邹宇华,麦绮娜,许雅;2型糖尿病的影响因素及防治对策[J];广东药学院学报;2004年03期

3 汪启迪,陈名道;瘦素分泌的节律性及其影响因素[J];国外医学(内科学分册);2000年01期

4 胡传峰,李立明;2型糖尿病危险因素研究进展[J];中国全科医学;2001年04期

5 陈仆;肥胖、糖尿病和代谢综合征:越来越流行(上)[J];世界核心医学期刊文摘(心脏病学分册);2005年06期

6 陈金凤;王晓明;黄晨;苏慧;;干部人群代谢指标调查及分析[J];实用老年医学;2008年01期

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1 于淑清;;延长哺乳期与降低糖尿病发病风险相关联[J];国外医学情报;2006年12期

2 江军;邹爱东;;糖尿病用药误区与用药安全[J];中国疗养医学;2007年12期

3 ;最新发现[J];中国保健营养;2008年05期

4 余群;;诺和锐30特充治疗2型糖尿病疗效观察[J];山东医药;2008年34期

5 李长玉;林俊平;邓玲;;糖尿病治疗进展知多少[J];家庭医学;2009年05期

6 杨月欣;王红伟;;合理消费食糖有益身体健康[J];中国防伪报道;2010年05期

7 戴厚永;汤日宁;马坤岭;;应用自发性高血压大鼠建立2型糖尿病早期肾损害模型[J];中华高血压杂志;2010年04期

8 利夫施茨;李卉;;糖尿病女性的生育问题[J];糖尿病天地(临床);2010年04期

9 荆建忠;;初诊2型糖尿病诺和灵30R与诺和锐30疗效对比[J];中国社区医师(医学专业);2010年35期

10 柔欣;;互联网让我掌握了大量糖尿病知识[J];人人健康;2010年24期

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1 王帅;岳仁宋;陈源;员富圆;廖秋双;王丹;;葛根芩连汤在2型糖尿病早期应用初探[A];第十二届全国中医糖尿病大会论文汇编[C];2010年

2 刘顺崇;程英;;2型糖尿病人的健康教育体会[A];疗养康复发展的机遇与挑战——中国康复医学会第21届疗养康复学术会议论文汇编[C];2010年

3 李伟;;2型糖尿病相关营养素研究进展[A];老年营养研究进展与老年营养供餐规范研讨会暨糖尿病肾病医学营养治疗进展学习班资料汇编[C];2011年

4 宋西珠;李玉姝;单忠艳;滕卫平;;2型糖尿病与甲状腺激素水平的相关性[A];中华医学会第十次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2011年

5 骆文书;郭志荣;胡晓抒;周正元;武鸣;张丽君;刘景超;;两年的腰围和体重指数动态变化对2型糖尿病发病的影响[A];中国心脏大会（CHC）2011暨北京国际心血管病论坛论文集[C];2011年

6 杨铭;贾杰;吴毅;;“2型糖尿病经穴电刺激下有氧运动技术”的社区应用研究[A];中国康复医学会运动疗法分会第十一届全国康复学术大会学术会议论文摘要汇编[C];2011年

7 岳仁宋;王帅;陈源;员富圆;廖秋双;王丹;;治未病理论在2型糖尿病防治中的应用[A];第十二届全国中医糖尿病大会论文汇编[C];2010年

8 陈树源;于波;;冠心病合并2型糖尿病的临床分析[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年

9 李凤丽;张会娟;;2型糖尿病并非酒精性脂肪性肝病患者检测同型半胱氨酸的临床意义[A];中华医学会第十次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2011年

10 刘碧红;;6例婴儿1型糖尿病的护理[A];2011年浙江省医学会儿科学分会学术年会暨儿内科疾病诊治新进展国家级学习班论文汇编[C];2011年

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1 本报记者 陈铮;[N];中国医药报;2010年

2 应梦佳　编译;[N];医药经济报;2011年

3 编译 曹淑芬;[N];医药经济报;2009年

4 王建华　山东省济南医院糖尿病诊疗中心;[N];医药经济报;2011年

5 本报记者 张士国;[N];健康报;2011年

6 记者 李天舒;[N];健康报;2008年

7 笑阳;[N];工人日报;2009年

8 岳阳;[N];中国医药报;2009年

9 驻沪记者 魏赟;[N];医药经济报;2011年

10 保健时报记者 何召霞;[N];保健时报;2010年

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1 陈爱荣;1、叶酸代谢酶相关亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与2型糖尿病及代谢综合征易感性的关联研究 2、膀胱癌石蜡包埋组织microRNA检测及临床意义的初步探讨[D];兰州大学;2010年

2 王雷;胰管内乳头状粘液性肿瘤：临床特征与microRNA的差异表达[D];第二军医大学;2010年

3 崔熠;microRNA在砷致胚胎发育毒性中的作用机制研究[D];北京协和医学院;2011年

4 王镇;食管黏膜鳞状上皮癌变相关microRNA的研究[D];北京协和医学院;2011年

5 侯晋;microRNA在病毒感染和肝细胞癌中的作用及相关机制研究[D];清华大学;2010年

6 骆黎静;人卵巢癌干细胞的分离、鉴定及其特异性microRNA的筛选[D];北京协和医学院;2011年

7 于曼丽;Let-7d对血管平滑肌细胞增殖调控的研究[D];第二军医大学;2011年

8 陈勇;microRNA-200c在胃癌SGC7901/CDDP细胞中的作用及其机制的研究[D];河北医科大学;2011年

9 于琦;雄激素受体在乳腺癌中表达意义和相关microRNA筛选的研究[D];天津医科大学;2010年

10 翁春华;血管生成素特异microRNAs的鉴定与功能分析[D];浙江大学;2010年

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1 郑晓燕;1型糖尿病与HLA-DRB1基因频率的关联研究[D];山西医科大学;2010年

2 陈浩;视黄醇结合蛋白4与2型糖尿病及颈动脉中层内膜厚度的相关性研究[D];广西医科大学;2012年

3 孟湧生;黄连素对2型糖尿病血脂异常调脂研究[D];中国中医科学院;2010年

4 杨彬;RBP4单核苷酸多态性与2型糖尿病的相关性研究[D];南华大学;2010年

5 李翔;2型糖尿病与肺癌的相关性分析[D];广西医科大学;2012年

6 石鑫;SRC-1基因多态性与2型糖尿病的关联性研究[D];吉林大学;2012年

7 马静;广西壮族人Caveolin-3基因多态性与2型糖尿病的关系[D];广西医科大学;2011年

8 曾俊;利拉鲁肽对2型糖尿病人血浆Omentin水平的影响[D];重庆医科大学;2011年

9 王玲;AHSG基因多态性、血浆水平及骨密度改变与2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的相关性研究[D];昆明医学院;2010年

10 汤珂珂;2型糖尿病临床路径管理初探及治疗成本效益分析[D];浙江大学;2010年

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