ALDH2在1型糖尿病诱导的心肌损伤中的保护作用及新机制

发布时间：2016-11-15 07:10

  本文关键词：ALDH2在1型糖尿病诱导的心肌损伤中的保护作用及新机制，由笔耕文化传播整理发布。

《第四军医大学》 2014年

ALDH2在1型糖尿病诱导的心肌损伤中的保护作用及新机制

郭钰丽  

【摘要】：研究背景 糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，其并发症可引起全身多系统损害且预后极差，对社会和经济带来沉重的负担。流行病学资料表明，糖尿病是心血管疾病的等危症。如何减轻1型糖尿病对心肌造成的损害，降低患者病死率，提高其生活质量是目前亟待解决的重要问题。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是存在于线粒体内的一种重要的醛类氧化酶，能够催化乙醇代谢产物乙醛氧化为乙酸，并且氧化分解乙醛衍生物4-壬烯醛（4-HNE）为无毒性的相应酸，减轻醛类氧化酶对细胞造成的损伤。最新研究表明，ALDH2除对醛类的解毒作用外，对多种应激因素导致的心肌损伤均具有保护作用。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）存在于真核生物中，是ALDH2重要的下游分子，参与细胞能量代谢、自噬等多种生物学活动。研究表明，ALDH2通过AMPK信号通路对缺血再灌注导致的心肌损伤发挥保护作用；ALDH2选择性激动剂Alda-1通过激活AMPK信号通路有效改善酒精引起的心肌损伤。然而，ALDH2在1型糖尿病诱导的心肌损伤中的作用及机制目前尚不清楚。最新研究发现，在STZ诱导的1型糖尿病小鼠模型中观察到自噬标志蛋白表达水平下降，提示自噬下调很可能是高糖导致心肌损伤的重要原因机制，但是目前尚无研究表明ALDH2对高糖导致的心肌细胞自噬水平的影响。 因此，我们拟对如下问题进行研究：①ALDH2在1型糖尿病诱导的心肌损伤中的作用；②ALDH2的这种作用是否通过AMPK信号通路调节自噬来实现的，为防治糖尿病心肌损伤提供新的策略和治疗靶点。 研究目的 通过在体和细胞水平观察ALDH2对1型糖尿病诱导的心肌功能及细胞存活、凋亡、线粒体膜电位及细胞内自噬水平的影响，探讨ALDH2是否通过激活AMPK信号通路调节自噬保护1型糖尿病诱导的心肌损伤，进一步明确自噬在ALDH2心肌保护作用中的地位，阐明ALDH2在1型糖尿病心肌损伤中的保护作用机制，为其作为有效的心肌保护靶点提供理论依据。 研究方法 采用腹腔注射STZ的方法诱导1型糖尿病模型，检测心肌收缩舒张功能、心肌内Ca2+瞬变、组织学染色检测心肌横截面积，通过western blot检测心肌组织中自噬标志蛋白及其上游相关蛋白表达水平。以30mmol/L葡萄糖诱导培养H9C2心肌细胞48h，经ALDH2选择性激动剂Alda-1（20μM）、自噬抑制剂3-MA（10mM）、自噬激活剂Rapamycin（Rapa，100nM）及AMPK抑制剂Compound C（CC，10mM）干预后，用MTT法检测细胞存活率，TUNEL试剂盒检测细胞凋亡及JC-1检测试剂盒检测细胞线粒体膜电位，western blot检测P62、Atg7、LC3B自噬标志蛋白及自噬上游重要调控蛋白ULK1、AMPK和FoxO3a表达及磷酸化水平。 研究结果 （1）ALDH2过表达小鼠可部分抵消FVB-STZ组小鼠心肌细胞收缩、舒张功能异常；糖尿病小鼠心肌细胞内Ca2+蓄积及清除能力下降均被ALDH2过表达部分恢复；组织学染色表明，STZ诱导糖尿病小鼠心肌肥厚，ALDH2过表达小鼠心肌肥厚程度显著减轻；糖尿病导致小鼠心肌组织中P62和叉头转录因子3a（Forkhead box O3a，FoxO3a）磷酸化表达增加，Atg7、LC3B和AMPK磷酸化表达显著降低，而ALDH2过表达可部分逆转上述蛋白的表达变化（P0.05）。 （2）与对照组相比，高浓度葡萄糖培养H9C2心肌细胞后，细胞存活率、线粒体膜电位显著降低，凋亡数量明显升高，P62表达和FoxO3a磷酸化水平明显上调，Atg7、LC3B表达和AMPK、ULK1磷酸化水平显著降低（P0.05）； （3）ALDH2选择性激动剂Alda-1显著提高高糖诱导的H9C2心肌细胞存活率，改善线粒体功能，降低细胞凋亡率，降低高糖导致的P62和p-FoxO3a蛋白表达的升高，增加Atg7、LC3B蛋白表达和AMPK、ULK1蛋白磷酸化（P0.05）； （4）自噬抑制剂3-MA部分抵消Alda-1对细胞的保护作用，而自噬激活剂Rapa对高糖导致的H9C2心肌细胞损伤具有保护作用（P0.05)；为明确高糖抑制细胞自噬的分子机制，采用AMPK抑制剂CC干预H9C2心肌细胞，提示：CC部分抵消Alda-1对高糖导致的心肌细胞损伤的保护作用，且下调自噬相关蛋白的表达（P0.05）。 结论 ALDH2对1型糖尿病诱导的心肌损伤具有保护作用，这种保护作用是通过激活AMPK信号通路，，上调细胞自噬水平实现的。

【关键词】：
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R587.2
【目录】：

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