【摘要】：研究背景系统性硬皮病(Systemic sclerosis;scleroderma;SSc)是一种以皮肤和内脏纤维化为主要特征的自身免疫性疾病,该病的基本病理变化表现为内皮细胞的损伤导致的弥漫性血管病变,紧接着是免疫系统的活化,轻度的炎症,以及细胞外基质的过度表达引起的组织的纤维化。世界范围内该病的患病率约为7/100万~489/100万,男女患病比约为1:7。该病具体的发病机制并不清楚,但是大量的研究认为基因因素与环境因素的交互作用共同导致了该病的发病。多种自身抗体的产生以及细胞因子的异常表达等可导致免疫系统调节紊乱,影响着SSc的发生。免疫系统细胞分泌的可溶性的因子如IL-1α,IL-1β,IL-4,IL-6,IL-13,IL-17,IL-18,IL-33等可能参与SSc的纤维化的调节或者是导致血管的损伤,其中IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33属于IL-1家族细胞因子的成员,该家族成员还包括IL-1Ra,IL-36α,IL-36β,IL-36γ,IL-36Ra,IL-37和IL-38,本课题组之前的研究指出IL-1家族与SSc存在着潜在的关联。细胞因子的表达受其基因水平的调节,IL-1家族细胞因子基因单核苷酸多态性可能与SSc的发病相关。目前已有的研究表明,IL-1A-889C/T(rs1800587),IL-1B-511C/T(rs16944),IL-18-607C/A(rs1946518)和IL-18-137G/C(rs187238)以及IL-33 rs7044343基因位点与类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病遗传易感性相关,但是缺少与中国汉族人群SSc遗传易感性相关的报道。本研究采用病例对照研究的方法,分别使用Taq Man基因分型方法和ELISA方法检测SSc患者及健康对照者IL-1A,IL-1B,IL-18和IL-33基因位点单核苷酸多态性和血清表达水平,分别探讨IL-1A,IL-1B,IL-18和IL-33与SSc之间的关系。研究一IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33在系统性硬皮病病人外周血中的表达水平目的比较SSc患者组和健康对照组外周血清IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33表达水平的差异,探讨SSc患者血清IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33表达水平与SSc患者临床实验室特征之间的关联性。方法病例资料来自安徽医科大学第一附属医院和附属省立医院风湿免疫科SSc病人,共收集56例,男性7例女性49例。所有的患者均符合1980年美国风湿病学会关于本病的诊断标准。正常对照来自安徽医科大学第一附属医院健康体检中心,共收集与病例年龄、性别匹配的56例健康体检者,男性8例女性48例。研究对象完成知情同意之后,采集外周静脉血。运用ELISA试剂盒分别检测IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33的表达水平。采用两独立样本的t检验分析病例组和对照组IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33的表达水平是否存在差异。所有检验均使用SPSS10.01软件,检验准α=0.05。结果(1)SSc病例组和对照组中IL-1α浓度分别为5.24±0.408 pg/ml和4.77±0.332pg/ml,差异没有统计学意义(P=0.211)。IL-1β,IL-18和IL-33的浓度要明显高于对照组(病例组和对照组IL-1β的表达水平分别为47.80±1.799 pg/ml和37.98±1.352pg/ml,IL-18的表达水平分别为158.2±6.687 pg/ml和132.4±4.363 pg/ml,IL-33的表达水平分别为43.85±1.250 pg/ml和33.11±1.068 pg/ml),差异均有统计学意义,P值均小于0.05。(2)临床实验室特征不同组IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33血清表达水平进行统计分析结果显示,不同特征之间的IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33血清水平均无统计学差异(P值均大于0.05)。结论SSc患者组与健康对照组IL-1α血清中的表达水平的差异无统计学意义,而病例组IL-1β,IL-18和IL-33的表达水平高于健康对照,差异有统计学意义。IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33血清表达水平与实验室临床资料的关联性分析未发现显的相关性。研究二IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33基因单核苷酸多态性与系统性硬皮病关联性研究:病例对照研究和meta分析目的比较SSc患者和健康对照组IL-1A-889C/T(rs1800587)和IL-1B-511C/T(rs16944),IL-18-607C/A(rs1946518)和IL-18-137G/C(rs187238)以及IL-33rs7044343基因位点的基因型和等位基因频率分布的差异,分析IL-1A-889C/T(rs1800587)和IL-1B-511C/T(rs16944),IL-18-607C/A(rs1946518)和IL-18-137G/C(rs187238)以及IL-33 rs7044343基因位点单核苷酸多态性与临床特征关联。方法本研究纳入的病例均来自安徽医科大学第一附属医院和附属省立医院风湿免疫科的SSc病人,一共收集了58例(女性53例,男性5例)。健康对照来自安徽医科大学第一附属医院健康体检中心与病例性别和年龄匹配的113例(女性107例,男性6例)。运用Taq Man基因分型方法检测SSc病例组和健康对照组IL-1A-889C/T(rs1800587)和IL-1B-511C/T(rs16944),IL-18-607C/A(rs1946518)和IL-18-137G/C(rs187238)以及IL-33 rs7044343基因位点基因型和等位基因频率。运用meta分析的方法综合分析IL-1A-889 C/T和IL-1B-511C/T基因的多态性与SSc之间的关联。使用χ2检验或确切概率法来比较分析两组间基因型和等位基因频率的差异,所有统计分析均使用SPSS 10.01软件。检验水准α为0.05。结果(1)病例组和健康对照组基因分型的结果均符合哈迪-温伯格平衡(P0.05)。(2)SSc患者组IL-1A-889C/T(rs1800587)基因CC,CT和TT的基因型频率分别为19.0%,60.3%和20.7%,对照组为69.0%,25.7%和4.4%,两组基因型的分布的差异具有统计学意义。等位基因的比较发现,IL-1A-889C/T(rs1800587)基因位点T等位基因的频率分布具有统计学意义(T versus C,OR=2.345,95%CI:1.518-3.622,P=0.000)。显性模型(TT+TC versus CC)基因型的频率分布的差异具有统计学意义(OR=4.167,95%CI:2.016-8.612,P=0.000)。IL-18-607C/A(rs1946518)基因位点C等位基因的频率分布具有统计学意义(C versus A,OR:1.665,95%CI:1.060-2.614,P=0.026),显性模型(CC+AC versus AA)基因型频率的分布的差异具有统计学意义(OR=2.443,95%CI:1.081-5.519,P=0.029)。其它基因频率分布的差异均无统计学意义。(3)抗核糖核蛋白抗体阳性与阴性组IL-1B-511C/T(rs16944)基因位点等位基因C和T的频率分布的差异存在统计学差异(P=0.023)。呼吸困难组与未出现该症状组IL-18-607C/A(rs1946518)基因CC,CA和AA分布频率的差异具有统计学意义(P=0.037),同时与IL-33 rs7044343基因位点等位基因C和T的分布频率的差异具有统计学意义(P=0.042);血尿的阳性率与IL-18-607C/A(rs1946518)基因等位基因C和A存在统计学关联(P=0.039)。血沉的升高与IL-18-137G/C(rs187238)基因的基因型和等位基因均存在关联(P值分别等于0.019和0.006)。(4)meta分析结果显示IL-1A-889C/T基因多态性与SSc发病风险的关联性研究,OR值合并结果显示,病例和对照中基因频率的分布不存在明显的差异性。2篇共纳入320例病例和934例健康对照的文献探讨了IL-1B-511C/T与SSc之间的关联,基因型CC versus TT表现出明显的差异(OR=1.675,95%CI:1.029-2.726,P=0.038),同样地等位基因C versus T也表现出明显的差异(OR=1.354,95%CI:1.051-1.745,P=0.019)。结论本研究第一次报道了中国汉族人群中IL-1A-889C/T(rs1800587)和IL-1B-511C/T(rs16944)基因位点与SSc发病易感性之间的关联,同时第一次报道了IL-18-607C/A(rs1946518)和IL-18-137G/C(rs187238)以及IL-33 rs7044343基因位点与SSc发病易感性之间的关联。IL-1A rs1800587 T等位基因和IL-18 rs1946518位点等位基因C可能会提高中国汉族人群SSc的发病的风险。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R593.2
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