肥胖促进骨桥蛋白甲基化导致脂肪来源的间充质干细胞成脂分化

发布时间：2019-12-02 02:26

【摘要】：随着物质水平的提高以及生活方式的改变,肥胖症的患病率日益增加且其低龄化现象愈发严重。肥胖症目前成为全球性的流行性疾病,其伴随的各种代谢性并发症,例如糖尿病、脂肪肝、心血管病变等疾病严重威胁着人类的身心健康。如何安全有效地防治肥胖症一直都是医学界的热点问题。脂肪组织绝大部分是白色脂肪。在肥胖人群中,脂肪组织几乎占体重的一半,起着脂质贮存库的作用,是人体最大的内分泌器官,其分泌脂肪因子,在肥胖及其并发症的发病机理中起着关键性的作用。作为人体最大的内分泌器官,微小的代谢变化也具有能影响整个机体的潜力。因此,更好地了解脂肪组织生物学是至关重要的,同时设计新型治疗方法减缓肥胖进程,最大限度地减少其有害影响。脂肪来源的间充质干细胞(Adipose-Derived Stromal Cells,ASCs)的成脂分化潜能与脂肪堆积密切相关。脂肪来源的间充质干细胞是脂肪组织的重要组成部分,它是通过调节成熟脂肪细胞的量来维持脂肪组织的内稳态。因ASCs具有免疫调节功能以及多向分化潜能,在特定条件下可分化为脂肪细胞,神经元,软骨细胞和成骨细胞等。研究者常常将ASCs这一特性用于许多疾病的临床治疗中。在体外特定的条件下,例如,在异丁基甲基黄嘌呤,吲哚美辛和地塞米松的存在下,ASCs可分化为脂肪细胞。有文献报道成脂因子可以激活转录激活因子C/EBPs,而C/EBPs对于脂肪生成是至关重要的,它可以促进未分化的祖细胞分化生成成脂细胞。因此,探讨脂肪组织中的ASCs如何通过改变C/EBPs途径进而影响脂肪堆积是本项研究需要解决的重要问题。骨桥蛋白(osteopontin OPN)是一种磷酸化的糖蛋白,是体液中存在的可溶性蛋白质。OPN最初是在成骨细胞中检测到的,是重要的炎症细胞因子,在骨重建,细胞迁移,免疫调节和肿瘤转移中具有重要的作用。分泌型的OPN可激活组织的自分泌和旁分泌系统。有报道称分泌型OPN通过与细胞表面受体整联蛋白结合调节间充质干细胞(MSCs)的分化。MSCs属于CD34阴性成纤维细胞样祖细胞,可以从体外不同器官和组织,例如骨髓,胚胎,脂肪组织中分离,繁殖。ASCs是一种来源于脂肪组织的间充质干细胞。在我们研究中,首先发现在肥胖小鼠和肥胖的人的ASCs和脂肪组织中,骨桥蛋白(OPN)启动子上的CpG位点发生甲基化而表达降低,表明OPN可能影响肥胖的发展。在正常小鼠来源的ASCs中我们干扰了OPN的表达,在体外成脂诱导环境下,利用油红O染色发现OPN表达降低可促进ASCs向脂肪分化;而在OPN-/-的小鼠来源的ASCs中添加外源性的OPN可抑制ASCs向脂肪分化。同时,我们通过补充或中和OPN抗体进一步证明了细胞外OPN在ASCs分化中的作用。此外,我们研究发现胞外OPN与细胞表面受体CD44及integrinαv/β1结合,抑制C/EBPs信号通路从而抑制ASCs的成脂分化。与体外结果一致的是,通过小鼠尾静脉注射OPN腺病毒,我们发现OPN可以延迟肥胖的发展并增强了葡萄糖清除效率。因此,我们的研究验证了OPN在调节肥胖发展中的重要作用,这些研究可能为OPN作为减轻肥胖及其并发症的新目标提供新的证据。
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R589.2

【参考文献】