基于多组学整合与网络分析的罕见病机制研究

发布时间：2020-04-29 23:04

【摘要】：罕见病影响了全球一亿以上的人口,这些患者中大多数无法获得明确的诊断和有效治疗。近年来,随着生物医学研究的持续进展,“精准医学”这一概念渐渐受到生物医学领域研究者的关注。从精准医学的角度来看,作为基础疾病的极端表现,罕见病主要是针对极端少数病例的研究,属于典型精准医学的范畴。因此,研究人员对罕见病的研究越来越向分子化、个体化靠拢。然而,在对罕见病分子机制的研究过程中,由于受到病例稀缺、分布较分散以及数据共享率与可利用率较低等因素的阻碍,传统的基于队列或基于大量临床及分子水平样本的常见疾病分子机制研究方法并不适用于对罕见病的研究。为此,本文提出了基于多组学网络的罕见病分子机制研究方案。该方案旨在通过整合多组学数据建立标准化罕见病知识库,突破当前由于数据量少及知识分散等原因造成的罕见病分子机制研究与临床诊疗困难等问题,并通过知识库中的多组学疾病注释建立疾病网络,探索罕见病的分子机制并预测罕见病潜在致病基因,为阐明罕见病的分子机理及发现潜在的罕见病治疗方法提供新线索。为实现这一方案,本文整合了包含基因组学与表型组学在内的罕见病多组学数据,并通过对MEDLINE数据库中近1000万篇文献的文本挖掘补充了大量罕见病-表型关联,构建了罕见病多组学标准化知识库eRAM(http://www.unimd.org/eram/)。接下来,文章分别基于基因组学、表型组学数据量化了疾病间的关联,建立起不同维度的疾病网络,并详细阐述了疾病网络对疾病分子机制研究、致病基因预测以及临床诊断辅助方面的作用。最后,考虑到基于表型的疾病网络对本身即为表型的复杂疾病进行研究时的不足,文章基于基因本体量化了疾病表型分子功能间的相似性,建立了基于分子功能的表型网络,以帮助对综合症等复杂疾病的分子机制进行研究。
【图文】：

受控词表,词表,主题索引,方案

图 1-1 表型的分类1.1.3 受控词表、本体及其应用受控词表（Controlled Vocabulary，CV）这一概念最早出现在信息检索领域，它为信息检索提供了一种组织、展示知识的方法，这种知识表示方法最初被应用于主题索引方案、主题标题展示以及检索叙词表中，它优化了知识分类和知识组织系统[21, 22]。与传统的非受控词表不同，受控词表“受控制的”词汇表式方案要求使用由方案既定的、由设计者预定义的授权术语对所有概念进行统一化表示（即词表概念标准化），，保留每个词条的多元化表示方式，并将其注释给每个词表本身。这种表述方式不仅可以满足不同数据源中数据统一整合的要求，还为多元异质数据的共享与自动化分析提供了可能。

本体,示例

图 1-2 本体表示模式示例在生物医学领域，研究往往会涉及多个领域的数据，并且数据通常散布在独立开发、结构各异的数据库中。在这种情况下，本体/受控词表是实现多源异构数据库中数据整合归类、自动化分析与共享的基础。1.1.4 人类疾病网络及其应用如今，随着生物医学的高速发展，大量疾病相关基因被挖掘出来。然而，人们对很多复杂疾病，如糖尿病、癌症等的致病机制仍尚不清楚。近几年兴起的网络生物学通过研究疾病间的关系和药物靶蛋白之间的相互作用为疾病的分子机制研究提供了新的研究思路，并被证明是一种有效的研究方法[26-29]。从网络的角度看，人类疾病可被认为是由对高度关联的分子网络进行扰动而引起
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R597

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