新型PPARγ激动剂的发现研究和LGR4调节剂筛选模型的建立

发布时间：2020-05-27 16:39

【摘要】：随着生活质量的提高和生活方式的改变,人们对于高糖、高脂等高热量的摄入增加,同时久坐和少运动的生活方式,使人体内能量代谢失衡,从而诱导肥胖和Ⅱ型糖尿病的发生。全世界范围内糖尿病的发生在持续增加,我国糖尿病患者人数已居世界首位,而由糖尿病带来的并发症,严重威胁着人们的健康。本文的目的一方面寻找到新型安全有效的PPARγ部分激动剂,为糖尿病的治疗提供候选药物;另一方面建立LGR4调节剂筛选模型,为LGR4更深层次的研究提供工具,同时为体内代谢和肥胖提供新的治疗策略。本文一方面运用在PPARγ翻译后修饰的研究中Cdk5(细胞周期素依赖蛋白激酶5 Cyclin-dependent Kinase 5)对PPARγSer273位的磷酸化会引起胰岛素抵抗。而Cdk5介导的PPARγSer273位的磷酸化并不会影响脂肪生成的能力的研究基础。通过阻断Cdk5介导的PPARγSer273位的磷酸化来提高胰岛素敏感性,而不改变其它位点的激活,有效的避免了PPARγ全激动带来的副作用如:白色脂肪的增加、大脑控制的摄食增加、体重增加、肾脏的水钠潴留等,实现了部分激动;另一方面通过运用BRET和检测Wnt信号的方式建立了LGR4调节剂筛选模型。最终一方面获得了新型PPARγ部分激动剂VSP-51-2,并且在动物模型上验证了低剂量(20 mg/kg)在ob/ob小鼠上可以提高胰岛素敏感性且具降糖作用;高脂饲料诱导胰岛素抵抗DIO小鼠上剂量增加到50 mg/kg可提高体内胰岛素对葡萄糖的敏感性且具降糖作用,不会引起摄食、体脂、心脑比的增加;选择性激活了肝脏和脂肪中PPARγ相关下游基因的表达,同时并未引起脂肪中PPARγ全激动相关基因的转录增加;另一方面成功构建了融合表达蛋白的质粒:Rluc-LGR4-LRR8、RSPO1-EYFP、Rluc-EYFP,应用BRET技术建立了模型,确定了基于Wnt信号建立的LGR4调节剂筛选模型,检测到相对稳定的Wnt信号。
【图文】：

图 1.2 PPARγ 的翻译后修饰[35]目前已报道的化合物SR1664通过上述机理，阻断Cdk5介导的PPARγ Ser磷酸化实现提高胰岛素敏感性的作用。细胞水平显示 SR1664 可抑制白色

VSP-51激活能力和结合能力评价
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R587.1

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